En undersøgelse af Gilteritinib (ASP2215) kombineret med kemoterapi hos børn, unge og unge voksne med FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3)/intern tandemduplikation (ITD) Positivt tilbagefaldende eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen er ≥ 6 måneder og < 21 år gammel* på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke og/eller samtykke, alt efter hvad der er relevant.

  • *For fase 2: Indskrivning af forsøgspersoner fra 6 måneder til under 1 år og 1 år til mindre end 2 år vil være afhængig af etableringen af ​​anbefalet fase 2-dosis (RP2D) i de respektive aldersgrupper i fase 1.

• Forsøgspersonen har diagnosen akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til den fransk-amerikanske-britiske (FAB) klassifikation med ≥ 5 % blaster i knoglemarven, med eller uden ekstramedullær sygdom (undtagen forsøgspersoner med aktiv leukæmi i centralnervesystemet [CNS] ).

  • I fase 1-delen af ​​undersøgelsen skal forsøgspersonen være i første eller større tilbagefald eller refraktær over for induktionsterapi med ikke mere end 1 forsøg på remissionsinduktion (op til 2 induktionscyklusser).
  • For fase 2-delen af ​​undersøgelsen skal forsøgspersonen være i refraktær over for eller ved det første hæmatologiske tilbagefald efter førstelinjebehandling med remissionsinduktion af AML (op til 2 induktionscyklusser).

• Forsøgspersonen er kommet sig fuldstændigt efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før han deltog i denne undersøgelse.

  • Myelosuppressiv kemoterapi:

    • For forsøgsperson, der får tilbagefald, mens han modtager cytotoksisk behandling, skal der være gået mindst 21 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling og før screening, medmindre forsøgspersonen er blevet rask tidligere end 21 dage.

    • Cytoreduktion med følgende kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før start af systemisk protokolbehandling (cyklus 1 dag -1).

      • hydroxyurinstof,
      • lav dosis cytarabin (100 mg/m^2 pr. dosis én gang dagligt i 5 dage) eller
      • andre lavdosis/vedligeholdelsesterapier i henhold til lokal praksis på stedet.
    • Forsøgsperson, der har modtaget andre FLT3-hæmmere (f.eks. lestaurtinib, sorafenib, osv.) er kvalificeret til denne undersøgelse.
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor og før screening.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel og før screening. For midler, der har kendte bivirkninger (AE'er), der forekommer mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor AE'er vides at forekomme.

  • Røntgenbehandling (XRT):

    • Der skal være gået 14 dage til lokal palliativ XRT for CNS-chloromer og før screening; ingen udvaskningsperiode er nødvendig for andre chloromer;
    • Før screening skal der være gået 90 dage, hvis forsøgspersonen tidligere har haft en traumatisk hjerneskade eller har fået kraniospinal XRT.
• For forsøgsperson, der gennemgår hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), skal der være gået mindst 90 dage, siden HSCT, og forsøgspersonen må ikke have aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD).
• Forsøgspersonen har Karnofsky-score ≥ 50 (hvis forsøgspersonen er ≥ 16 år) eller Lansky-score på ≥ 50 (hvis forsøgspersonen er < 16 år). En score < 50 er acceptabel, hvis den er relateret til forsøgspersonens leukæmi.

• Forsøgspersonen skal opfylde følgende kriterier som angivet på de kliniske laboratorietests.

  • Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN for alder
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed på > 60 ml/min/1,73 m^2.

• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, og mindst 1 af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen i hele behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den endelige administration af studielægemidlet.
• Kvindelig forsøgsperson skal indvillige i ikke at amme startende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i 60 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
• Kvindelig forsøgsperson må ikke donere æg, der starter ved screening og under hele undersøgelsen og i 180 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
• En mandlig forsøgsperson med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den endelige administration af studielægemidlet.
• En mandlig forsøgsperson må ikke donere sæd i løbet af behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den endelige administration af studielægemidlet.
• Mandlig forsøgsperson med en eller flere gravide eller ammende partnere skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten eller den tid, partneren ammer i hele undersøgelsesperioden og i 180 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersonen og forsøgspersonens forældre eller værge accepterer ikke at deltage i en anden interventionsundersøgelse, mens de er i behandling.
• Levende vacciner - Der skal være gået mindst 6 uger siden administrationen af ​​den sidste dosis af en levende vaccine og før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (cyklus 1, dag -1)
• Fase 1: Forsøgsperson er positiv for FLT3 (ITD og/eller tyrosinkinasedomæne [TKD]) mutation i knoglemarv eller blod som bestemt af den lokale institution.
• Fase 2: Forsøgspersonen er positiv for FLT3 (ITD)-mutationen i knoglemarv eller blod som bestemt af den lokale institution.

Ekskluderingskriterier:

• Personen har aktiv CNS leukæmi.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt lang QT-syndrom eller enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de Pointes (TdP)); enhver historie med arytmi vil blive diskuteret med sponsoren før forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen
  • Forlænget Fridericia's Correction Formula (QTcF) interval på pre-entry elektrokardiogram (EKG) (≥ 450 ms)
  • Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokering (kan være berettiget, hvis forsøgspersonen i øjeblikket har en pacemaker)
  • Puls < 50 slag/minut på præ-entry EKG
  • Ukontrolleret hypertension
  • Komplet venstre grenblok
• Forsøgspersonen har systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling. Forsøgspersonen skal være ude af tryk og have negative blodkulturer i 48 timer.
• Forsøgspersonen modtager eller planlægger at modtage samtidig kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi, som ikke er specificeret i protokollen.
• Forsøgsperson har aktiv klinisk signifikant GVHD eller er i behandling med immunsuppressive lægemidler til behandling af aktiv GVHD, med undtagelse af forsøgspersoner, der er fravænnet systemiske kortikosteroider, hvor forsøgspersonen får ≤ 0,5 mg/kg prednison (eller tilsvarende) daglig dosis for tidligere GVHD . Forsøgspersonen har modtaget calcineurinhæmmere inden for 4 uger før screening, medmindre det er brugt som GVHD-profylakse.
• Forsøgspersonen har andre aktive maligne tumorer end AML.
• Forsøgspersonen har en væsentlig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, som ville kompromittere emnets sikkerhed eller compliance; forstyrre samtykke, studiedeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
• Forsøgspersonen har hypokaliæmi og/eller hypomagnesæmi ved screening (defineret som værdier under institutionel nedre grænse for normal [LLN]). Genopfyldning af kalium- og magnesiumniveauer i screeningsperioden er tilladt.
• Individet kræver behandling med samtidig medicin, som er stærke inducere af cytochrom P450 (CYP)3A/P-glykoprotein (P-gp).
• Personen er kendt for at have human immundefektvirusinfektion.

• Personen har aktiv hepatitis B eller C eller anden aktiv leversygdom.

  • Forsøgspersoner med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller påviselig hepatitis B-DNA er ikke kvalificerede.
  • Forsøgspersoner med negativt HBsAg, positivt hepatitis B-kerneantistof og negativt hepatitis B-overfladeantistof vil være berettiget, hvis hepatitis B-DNA ikke kan påvises.
  • Forsøgspersoner med antistoffer mod hepatitis C-virus vil være berettigede, hvis hepatitis C-RNA ikke kan påvises.
• Forsøgspersonen skal vente i mindst 5 halveringstider efter ophør af behandling med et hvilket som helst forsøgsmiddel og før start af gilteritinib.
• Forsøgspersonen har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for gilteritinib, cytarabin, fludarabin, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller andre komponenter i den anvendte formulering.