Studie Gilteritinibu (ASP2215) v kombinaci s chemoterapií u dětí, dospívajících a mladých dospělých s pozitivní recidivou nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) podobnou FMS tyrosinkináze 3 (FLT3)/interní tandemové duplikaci (ITD)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je ve věku ≥ 6 měsíců a < 21 let* v době podpisu informovaného souhlasu a/nebo souhlasu, podle potřeby.

  • *Pro fázi 2: Zařazení subjektů od 6 měsíců do méně než 1 roku a 1 roku do méně než 2 let bude záviset na stanovení doporučené dávky fáze 2 (RP2D) v příslušných věkových skupinách během fáze 1.

• Subjekt má diagnózu akutní myeloidní leukémie (AML) podle klasifikace The French-American-British (FAB) s ≥ 5 % blastů v kostní dřeni, s extramedulárním onemocněním nebo bez něj (kromě subjektů s aktivní leukémií centrálního nervového systému [CNS] ).

  • V části studie fáze 1 musí být subjekt v prvním nebo větším relapsu nebo refrakterní na indukční terapii s ne více než 1 pokusem o indukci remise (až 2 indukční cykly).
  • Pro část studie fáze 2 musí být subjekt v refrakterním stavu nebo v prvním hematologickém relapsu po první linii remise indukční AML terapie (až 2 indukční cykly).

• Subjekt se před vstupem do této studie plně zotavil z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

  • Myelosupresivní chemoterapie:

    • U subjektu, u kterého dojde k recidivě při podávání cytotoxické terapie, musí od dokončení cytotoxické terapie a před screeningem uplynout alespoň 21 dní, pokud se subjekt nezotavil dříve než za 21 dní.

    • Cytoredukci lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před zahájením systémové protokolární terapie (cyklus 1 den -1).

      • hydroxymočovina,
      • nízká dávka cytarabinu (100 mg/m^2 na dávku jednou denně po dobu 5 dnů) nebo
      • jiné nízkodávkové/udržovací terapie podle místní praxe.
    • Subjekt, který dostal jiné inhibitory FLT3 (např. lestaurtinib, sorafenib, atd.), je způsobilý pro tuto studii.
  • Hematopoetické růstové faktory: od ukončení léčby růstovým faktorem a před screeningem musí uplynout alespoň 7 dní.
  • Biologické (antineoplastické činidlo): od ukončení léčby biologickým přípravkem a před screeningem musí uplynout alespoň 7 dní. U činidel, u kterých jsou známé nežádoucí účinky (AE) vyskytující se po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se AE vyskytují.

  • Rentgenové ošetření (XRT):

    • Pro lokální paliativní XRT na chloromy v CNS a před screeningem musí uplynout 14 dní; pro ostatní chloromy není nutná žádná vymývací perioda;
    • Před screeningem musí uplynout 90 dní, pokud měl subjekt předchozí traumatické poranění mozku nebo dostal kraniospinální XRT.
• U subjektu podstupujícího transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) musí od HSCT uplynout alespoň 90 dní a subjekt nesmí mít aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD).
• Subjekt má Karnofského skóre ≥ 50 (pokud je subjekt ve věku ≥ 16 let) nebo Lanskyho skóre ≥ 50 (pokud je subjektu < 16 let). Skóre < 50 je přijatelné, pokud souvisí s leukémií subjektu.

• Subjekt musí splňovat následující kritéria, jak je uvedeno v klinických laboratorních testech.

  • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN pro věk
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 60 ml/min/1,73 m^2.

• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny ohledně antikoncepce po celou dobu léčby a alespoň 180 dní po posledním podání studovaného léku.
• Žena musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a během období studie a po dobu 60 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Žena nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a v průběhu studie a po dobu 180 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský subjekt s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu alespoň 180 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský subjekt nesmí darovat sperma během období léčby a po dobu alespoň 120 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský subjekt s těhotnou nebo kojící partnerkou (partnery) musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent nebo bude používat kondom po dobu těhotenství nebo v době, kdy partnerka kojí po celou dobu studie a po dobu 180 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Subjekt a jeho rodiče nebo zákonní zástupci souhlasí s tím, že se během léčby nezúčastní jiné intervenční studie.
• Živé vakcíny – od podání poslední dávky živé vakcíny a před zahájením studijní léčby musí uplynout alespoň 6 týdnů (cyklus 1, den -1)
• Fáze 1: Subjekt je pozitivní na mutaci FLT3 (ITD a/nebo tyrozinkinázová doména [TKD]) v kostní dřeni nebo krvi, jak určila místní instituce.
• Fáze 2: Subjekt je pozitivní na mutaci FLT3 (ITD) v kostní dřeni nebo krvi, jak určila místní instituce.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má aktivní leukémii CNS.

• Subjekt má nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoliv anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de Pointes (TdP)); jakákoliv anamnéza arytmie bude prodiskutována se sponzorem před vstupem subjektu do studie
  • Prodloužený interval Fridericiova korekčního vzorce (QTcF) na předvstupním elektrokardiogramu (EKG) (≥ 450 ms)
  • Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně (může být způsobilá, pokud má subjekt v současné době kardiostimulátor)
  • Srdeční frekvence < 50 tepů/minutu na předvstupním EKG
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Dokončete blok levého svazku
• Subjekt má systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje pokračující příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě. Subjekt musí být mimo tlak a mít negativní hemokultury po dobu 48 hodin.
• Subjekt dostává nebo plánuje podstoupit souběžnou chemoterapii, radiační terapii nebo imunoterapii jinou, než jak je uvedeno v protokolu.
• Subjekt má aktivní klinicky významnou GVHD nebo je léčen imunosupresivními léky pro léčbu aktivní GVHD, s výjimkou subjektů odstavených od systémových kortikosteroidů, kdy subjekt dostává ≤ 0,5 mg/kg prednisonu (nebo ekvivalentní) denní dávku pro předchozí GVHD . Subjekt dostal inhibitory kalcineurinu během 4 týdnů před screeningem, pokud nebyly použity jako profylaxe GVHD.
• Subjekt má aktivní maligní nádory jiné než AML.
• Subjekt má jakékoli významné souběžné onemocnění, onemocnění, psychiatrickou poruchu nebo sociální problém, které by ohrozily bezpečnost subjektu nebo dodržování předpisů; zasahovat do souhlasu, účasti ve studii, sledování nebo interpretace výsledků studie.
• Subjekt má hypokalémii a/nebo hypomagnezémii při screeningu (definované jako hodnoty pod ústavní spodní hranicí normálu [LLN]). Doplnění hladin draslíku a hořčíku během období screeningu je povoleno.
• Subjekt vyžaduje léčbu souběžnými léky, které jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP)3A/P-glykoproteinu (P-gp).
• Je známo, že subjekt má infekci virem lidské imunodeficience.

• Subjekt má aktivní hepatitidu B nebo C nebo jinou aktivní jaterní poruchu.

  • Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo detekovatelnou DNA hepatitidy B nejsou způsobilé.
  • Subjekty s negativním HBsAg, pozitivní protilátkou proti hepatitidě B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B budou způsobilé, pokud nebude DNA hepatitidy B detekovatelná.
  • Subjekty s protilátkami proti viru hepatitidy C budou způsobilé, pokud je RNA hepatitidy C nedetekovatelná.
• Subjekt musí počkat alespoň 5 poločasů po ukončení léčby jakýmkoliv hodnoceným činidlem a před zahájením gilteritinibu.
• Subjekt má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na gilteritinib, cytarabin, fludarabin, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo jakékoli složky použité formulace.