Uno studio su Gilteritinib (ASP2215) in combinazione con la chemioterapia in bambini, adolescenti e giovani adulti con tirosina chinasi 3 (FLT3) simile a FMS/duplicazione tandem interna (ITD) leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria positiva (LMA)

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha un'età ≥ 6 mesi e < 21 anni* al momento della firma del consenso informato e/o assenso, a seconda dei casi.

  • *Per la fase 2: l'arruolamento di soggetti da 6 mesi a meno di 1 anno e da 1 anno a meno di 2 anni dipenderà dalla determinazione della dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) nei rispettivi gruppi di età durante la fase 1.

• Il soggetto ha una diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) secondo la classificazione franco-americana-britannica (FAB) con ≥ 5% di blasti nel midollo osseo, con o senza malattia extramidollare (ad eccezione dei soggetti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale [CNS] ).

  • Nella parte di fase 1 dello studio, il soggetto deve essere in prima o maggiore ricaduta o refrattario alla terapia di induzione con non più di 1 tentativo di induzione della remissione (fino a 2 cicli di induzione).
  • Per la parte di fase 2 dello studio, il soggetto deve essere refrattario o alla prima recidiva ematologica dopo la terapia di prima linea per l'induzione della remissione dell'AML (fino a 2 cicli di induzione).

• Il soggetto si è completamente ripreso dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

  • Chemioterapia mielosoppressiva:

    • Per i soggetti che ricadono durante la terapia citotossica, devono essere trascorsi almeno 21 giorni dal completamento della terapia citotossica e prima dello screening, a meno che il soggetto non si sia ripreso prima di 21 giorni.

    • La citoriduzione con quanto segue può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo sistemico (ciclo 1 giorno -1).

      • idrossiurea,
      • citarabina a basso dosaggio (100 mg/m^2 per dose una volta al giorno per 5 giorni) o
      • altre terapie a basso dosaggio/mantenimento secondo la pratica del sito locale.
    • Il soggetto che ha ricevuto altri inibitori FLT3 (ad es. Lestaurtinib, sorafenib, ecc.) è idoneo per questo studio.
  • Fattori di crescita emopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita e prima dello screening.
  • Biologico (agente antineoplastico): devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico e prima dello screening. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti (AE) che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano gli AE.

  • Trattamento a raggi X (XRT):

    • Devono essere trascorsi 14 giorni per la XRT palliativa locale per i cloromi del SNC e prima dello screening; non è necessario alcun periodo di washout per altri cloromi;
    • Prima dello screening, devono essere trascorsi 90 giorni se il soggetto ha avuto una precedente lesione cerebrale traumatica o ha ricevuto XRT craniospinale.
• Per i soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), devono essere trascorsi almeno 90 giorni dall'HSCT e il soggetto non deve avere una malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD).
• Il soggetto ha un punteggio Karnofsky ≥ 50 (se il soggetto ha ≥ 16 anni) o un punteggio Lansky ≥ 50 (se il soggetto ha < 16 anni). Un punteggio < 50 è accettabile se correlato alla leucemia del soggetto.

• Il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio.

  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sieriche ≤ 3,0 x limite superiore normale (ULN) per età
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN per età
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata > 60 mL/min/1,73 m^2.

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva per tutto il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo Screening, e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo Screening e durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Un soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Un soggetto di sesso maschile non deve donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile con una/e partner incinta o che allatta al seno deve accettare di rimanere astinente o utilizzare un preservativo per tutta la durata della gravidanza o del tempo in cui la partner sta allattando per tutto il periodo dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Soggetto e genitore/i o tutore legale del soggetto acconsente a non partecipare a un altro studio interventistico durante il trattamento.
• Vaccini vivi - Devono essere trascorse almeno 6 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose di un vaccino vivo e prima dell'inizio del trattamento in studio (ciclo 1, giorno -1)
• Fase 1: il soggetto è positivo per la mutazione FLT3 (ITD e/o dominio tirosina chinasi [TKD]) nel midollo osseo o nel sangue come determinato dall'istituzione locale.
• Fase 2: il soggetto è positivo per la mutazione FLT3 (ITD) nel midollo osseo o nel sangue come determinato dall'istituzione locale.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha una leucemia attiva del SNC.

• Il soggetto ha una malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, tra cui:

  • Sindrome congenita del QT lungo diagnosticata o sospetta o qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta (TdP)); qualsiasi storia di aritmia sarà discussa con lo sponsor prima dell'ingresso del soggetto nello studio
  • Intervallo prolungato della formula di correzione di Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma pre-ingresso (ECG) (≥ 450 ms)
  • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il soggetto ha attualmente un pacemaker)
  • Frequenza cardiaca < 50 battiti/minuto all'ECG pre-ingresso
  • Ipertensione incontrollata
  • Blocco di branca sinistro completo
• - Il soggetto ha un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni/sintomi continui correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti. Il soggetto deve essere privo di pressori e avere emocolture negative per 48 ore.
• - Il soggetto sta ricevendo o prevede di ricevere chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti diverse da quelle specificate nel protocollo.
• Il soggetto ha una GVHD attiva clinicamente significativa o è in trattamento con farmaci immunosoppressori per il trattamento della GVHD attiva, ad eccezione dei soggetti in fase di svezzamento dai corticosteroidi sistemici in cui il soggetto sta ricevendo una dose giornaliera ≤ 0,5 mg/kg di prednisone (o equivalente) per una precedente GVHD . - Il soggetto ha ricevuto inibitori della calcineurina entro 4 settimane prima dello screening, a meno che non vengano utilizzati come profilassi GVHD.
• Il soggetto ha tumori maligni attivi diversi dall'AML.
• Il soggetto ha qualsiasi malattia concomitante significativa, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza o la conformità del soggetto; interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Il soggetto presenta ipopotassiemia e/o ipomagnesiemia allo screening (definiti come valori al di sotto del limite inferiore istituzionale della norma [LLN]). È consentito il ripristino dei livelli di potassio e magnesio durante il periodo di screening.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 (CYP)3A/P-glicoproteina (P-gp).
• Il soggetto è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana.

• Il soggetto ha l'epatite B o C attiva o un'altra malattia epatica attiva.

  • I soggetti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o DNA dell'epatite B rilevabile non sono idonei.
  • I soggetti con HBsAg negativo, anticorpi core dell'epatite B positivi e anticorpi di superficie dell'epatite B negativi saranno idonei se il DNA dell'epatite B non è rilevabile.
  • I soggetti con anticorpi contro il virus dell'epatite C saranno idonei se l'RNA dell'epatite C non è rilevabile.
• Il soggetto deve attendere almeno 5 emivite dopo l'interruzione della terapia con qualsiasi agente sperimentale e prima di iniziare gilteritinib.
• - Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta a gilteritinib, citarabina, fludarabina, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o qualsiasi componente della formulazione utilizzata.