Bosutinib hos pediatriske pasienter med nylig diagnostisert kronisk fase eller resistent/intolerant Ph + kronisk myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier Fase 1 (kun R/I-pasienter)

1. Cytogenetisk og molekylær diagnose av Philadelphia-kromosompositiv KML[2] enten på tidspunktet for den første CML-diagnosen eller på tidspunktet for studiescreening:

   Cytogenetikk må utføres ved kromosombåndanalyse (CBA) av benmargscellemetafaser, og krever minst 20 metafaser.

   Bare hvis delende margceller ikke kan oppnås, eller hvis det er et utilstrekkelig antall metafaser, kan CBA erstattes med interfasefluorescens in situ-hybridisering (IFISH) av benmarg eller perifere blodceller, ved bruk av tofargedoble fusjonsprober, som gjør at påvisning av BCR-ABL+ kjerner; minst 200 kjerner bør telles.

   Kvalitativ RT-PCR bør utføres på RNA ekstrahert fra nyoppsamlet benmarg eller perifere blodceller. Den identifiserer transkripsjonstypen, enten e14a2 eller 13a2 (også kjent som b3a2 og b2a2), eller mye mer sjelden e19a2, eller e1a2, noe som indikerer BCRABL-proteinvekten (P210, sjelden P230 eller P190).

2. Resistens (suboptimal respons eller svikt, som definert av 2013 European Leukemia Net guidelines[3]) eller intoleranse (med eller uten suboptimal respons eller svikt) mot minst én tidligere tyrosinkinasehemmer (TKI) 2013 European LeukemiaNet-retningslinjene[3] vil brukes til å definere suboptimal respons og feil på tidligere TKI-behandling. Detaljer er gitt i vedlegg 3 (intoleranse eller svikt etter én TKI) og 4 (Svikt etter mer enn én TKI).

   Intoleranse for tidligere TKI-behandling vil bli bestemt av behandlende utreder, men gjelder generelt for pasienter som ikke er i stand til å motta standard eller reduserte doser av en TKI på grunn av betydelig legemiddelrelatert toksisitet og/eller når den legemiddelrelaterte toksisiteten ikke reagerer på passende medisinsk behandling. Pasienter som melder seg på som følge av intoleranse mot tidligere TKI-behandling kan ha et hvilket som helst nivå av respons på sin tidligere behandling og fortsatt være kvalifisert.

3. Alder ≥1 og
4. Lansky ytelsesstatus ≥50 % for pasienter ≤16 år, eller Karnofsky-skala ≥50 % for pasienter >16 år (vedlegg 5).

5. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   For andre- og tredjelinje CP CML-pasienter:

   Absolutt nøytrofiltall >1000/mm3 (>1,0 x109/L); Blodplater ≥75 000/mm3 (≥75 x109/L) uten blodplatetransfusjoner i løpet av de siste 7 dagene.

   For fjerdelinje CP og alle for alle AP/BP CML-pasienter:

   Absolutt nøytrofiltall >500/mm3 (>0,5 x109/L); Blodplater ≥50 000/mm3 (≥50 x109/L) uten blodplatetransfusjoner i løpet av de foregående 7 dagene.

6. Tilstrekkelig nyrefunksjon: Forsøkspersonene må ha en beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60mL/min/1,73 m2, ved å bruke Schwartz-formelen for å estimere GFR (se vedlegg 11).

7. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

   ASAT/ALT ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤5 x ULN hvis det kan tilskrives sykdomsinvolvering i leveren; Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN med mindre pasienten har dokumentert Gilbert syndrom.

8. Gjenopprettet til grad 0-1, eller til baseline, fra enhver akutt toksisitet fra tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, differensieringsterapi eller biologisk terapi, med unntak av alopecia.
9. Kan pålitelig svelge hele kapsler, hele tabletter; eller medikament tilsatt til en passende matvare (fra kapselinnhold, tilsatt enten eplemos eller yoghurt); eller tabletter og/eller kapsler oppløst i vann som en oral sprøyteoppløsning, eller tabletter oppløst og administrert med NG-rør ved behov.
10. Serum/uringraviditetstest (for alle jenter ≥ menarche) negativ ved screening.
11. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder og i risiko for graviditet må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av tildelt behandling. En pasient er i fertil alder dersom etterforskeren mener han/hun er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv.
12. Skriftlig informert samtykke fra foreldre/verge(r) og/eller pasienter (når det er aktuelt avhengig av alder og lokale lover og forskrifter)
13. Pasienter (inkludert juridisk akseptabel representant for mindreårige der det er aktuelt) som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier Fase 1 (kun R/I-pasienter)

Pasienter som har noe av følgende vil ikke bli inkludert i studien:

1. Diagnose av primær Ph+ akutt lymfatisk leukemi.
2. Hos pasienter med AP/BP KML: leptomeningeal leukemi, definert som positiv cytologi ved lumbalpunksjon (inkludert både CNS2- og CNS3-status), eller kliniske symptomer eller tegn tilstede. Denne vurderingen er ikke nødvendig for inkludering av CP CML-pasienter.
3. Kun ekstramedullær sykdom.
4. Dokumentert tidligere historie med T315I- eller V299L BCR-ABL1-mutasjoner (Merk: BCR-ABL1-mutasjonstesting vil bli utført ved screening for en baseline-vurdering, men resultatene brukes ikke til å bestemme kvalifisering. Dette eksklusjonskriteriet er basert på om det er en kjent historie med disse mutasjonene på tidspunktet for studiestart. Hvis disse mutasjonene blir tydelige i løpet av studien, vil pasienten gå ut av studien).
5. Enhver tidligere behandling med en TKI innen 7 dager før oppstart av bosutinibbehandling, eller annen antitumor- eller antileukemibehandling (med unntak av hydroksyurea og/eller anagrelid) innen 14 dager før oppstart av bosutinibbehandling.
6. Tidligere vekstfaktorer eller biologiske midler innen 7 dager før behandling med bosutinib.
7. Bruk av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere og induktorer (se vedlegg 8) innen 7 dager før og/eller samtidig med bosutinib-behandling
8. Bruk av protonpumpehemmere (Ph-modifiserende midler) innen 7 dager før og/eller samtidig med bosutinibbehandling.
9. Tidligere strålebehandling innen 3 måneder før behandling med bosutinib.
10. Allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før behandling med bosutinib.
11. Donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 1 måned før behandling med bosutinib.
12. Arvelig benmargssviktlidelse.
13. Graft-versus-host-sykdom (GVHD) innen 60 dager før behandling med bosutinib.
14. Større operasjon innen 14 dager før behandling med bosutinib (gjenoppretting fra tidligere operasjoner bør være fullstendig før dag 1).

15. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert:

    Anamnese med eller aktiv kongestiv hjertesvikt; Klinisk signifikant ventrikkelarytmi (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes); Diagnostisert eller mistenkt medfødt eller ervervet forlenget QT-syndrom; Historie med forlenget QTc.

16. Forlenget QTc (>450 msek, gjennomsnitt av triplikat EKG).
17. Behov for medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
18. Gravide og/eller ammende kvinner
19. Ukorrigert hypomagnesemi eller hypokalemi på grunn av potensielle effekter på QT-intervallet.
20. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon
21. Nylig eller pågående klinisk signifikant gastrointestinal lidelse som kan forstyrre inntak eller absorpsjon av legemidlet.
22. Bevis på alvorlig aktiv eller ukontrollert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon.
23. Kjent historie med hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
24. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for innreise inn i denne studien.

Inkluderingskriterier Fase 2

• Resistente/intolerante KML-pasienter: R/I Inklusjonskriteriene for R/I-pasientene i fase 2 er identiske med fase 1-inklusjonskriteriene.

• Nydiagnostiserte CML-pasienter

  1. Cytogenetisk og molekylær diagnose av Philadelphia-kromosompositiv KML enten på tidspunktet for initial CML-diagnose eller på tidspunktet for studiescreening:

     Cytogenetikk må utføres ved kromosombåndanalyse (CBA) av benmargscellemetafaser, og krever minst 20 metafaser.

     Bare hvis delende margceller ikke kan oppnås, eller hvis det er et utilstrekkelig antall metafaser, kan CBA erstattes med interfasefluorescens in situ-hybridisering (IFISH) av benmarg eller perifere blodceller, ved bruk av tofargedoble fusjonsprober, som gjør at påvisning av BCR-ABL+ kjerner; minst 200 kjerner bør telles.

     Kvalitativ RT-PCR bør utføres på RNA ekstrahert fra nyoppsamlet benmarg eller perifere blodceller. Den identifiserer transkripsjonstypen, enten e14a2 eller e13a2 (også kjent som b3a2 og b2a2), eller mye mer sjelden e19a2, eller e1a2, noe som indikerer BCRABL-proteinvekten (P210, sjelden P230 eller P190).

  2. Nydiagnostisert CP Ph+ KML på ≤ 6 måneder (fra førstegangsdiagnose) uten noen tidligere TKI-behandling (med unntak av hydroksyurea og/eller anagrelid) for KML. Diagnose av CP CML vil bli definert i henhold til vedlegg 1.
  3. Alder ≥1 og
  4. Lansky ytelsesstatus ≥50 % for pasienter ≤16 år, eller Karnofsky-skala ≥50 % for pasienter >16 år (vedlegg 5).
  5. Tilstrekkelig nyrefunksjon: Forsøkspersonene må ha en beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, ved å bruke Schwartz-formelen for å estimere GFR (se vedlegg 11).

  6. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

     ASAT/ALT ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤5 x ULN hvis det kan tilskrives sykdomsinvolvering i leveren; Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN med mindre pasienten har dokumentert Gilbert syndrom.

  7. Kan pålitelig svelge hele kapsler, hele tabletter; eller medikament tilsatt til en passende matvare (fra kapselinnhold, tilsatt enten eplemos eller yoghurt); eller tabletter og/eller kapsler oppløst som en oral sprøyteoppløsning, eller tabletter oppløst og administrert med NG-rør ved behov.
  8. Serum/uringraviditetstest (for alle jenter ≥ menarche) negativ ved screening.
  9. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder og i risiko for graviditet må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av tildelt behandling. En pasient er i fertil alder dersom etterforskeren mener han/hun er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv.
  10. Skriftlig informert samtykke fra foreldre/verge(r) og/eller pasienter (når det er aktuelt avhengig av alder og lokale lover og forskrifter)
  11. Pasienter (inkludert juridisk akseptabel representant for mindreårige der det er aktuelt) som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier Fase 2

• Resistente/intolerante (R/I) KML-pasienter: Eksklusjonskriteriene for R/I-kohorten i fase 2 er identiske med fase 1 eksklusjonskriteriene.
• Nydiagnostiserte CML-pasienter:

Pasienter som har noe av følgende vil ikke bli inkludert i studien:

1. Diagnose av primær Ph+ akutt lymfatisk leukemi.
2. Kun ekstramedullær sykdom.
3. Dokumentert tidligere historie med T315I- eller V299L BCR-ABL1-mutasjoner (Merk: BCR-ABL1-mutasjonstesting vil bli utført ved screening for en baseline-vurdering, men resultatene brukes ikke til å bestemme kvalifisering. Dette eksklusjonskriteriet er basert på om det er en kjent historie med disse mutasjonene på tidspunktet for studiestart. Hvis disse mutasjonene blir tydelige i løpet av studien, vil pasienten gå ut av studien).
4. Enhver tidligere behandling med en TKI eller annen anti-tumor eller anti-leukemi behandling (med unntak av hydroksyurea og/eller anagrelid)
5. Tidligere vekstfaktorer eller biologiske midler innen 7 dager før behandling med bosutinib.
6. Bruk av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere og induktorer (se vedlegg 8) innen 7 dager før og/eller samtidig med bosutinib-behandling
7. Bruk av protonpumpehemmere (Ph-modifiserende midler) innen 7 dager før og/eller samtidig med bosutinibbehandling)
8. Arvelig benmargssviktlidelse.
9. Større operasjon innen 14 dager før behandling med bosutinib (gjenoppretting fra tidligere operasjoner bør være fullstendig før dag 1).

10. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert:

    • Anamnese med eller aktiv kongestiv hjertesvikt;
    • Klinisk signifikant ventrikkelarytmi (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes);
    • Diagnostisert eller mistenkt medfødt eller ervervet forlenget QT-syndrom;
    • Historie med forlenget QTc.
11. Forlenget QTc (>450 msek, gjennomsnitt av triplikat EKG).
12. Behov for medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
13. Gravide og/eller ammende kvinner
14. Ukorrigert hypomagnesemi eller hypokalemi på grunn av potensielle effekter på QT-intervallet.
15. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon
16. Nylig eller pågående klinisk signifikant gastrointestinal lidelse som kan forstyrre inntak eller absorpsjon av legemidlet.
17. Bevis på alvorlig aktiv eller ukontrollert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon.
18. Kjent historie med hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
19. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for innreise inn i denne studien.