伯舒替尼用于新诊断为慢性期或耐药/不耐受 Ph + 慢性粒细胞白血病的儿科患者

纳入标准：

纳入标准第 1 阶段（仅限 R/I 患者）

1. 费城染色体阳性 CML[2] 在初始 CML 诊断时或研究筛选时的细胞遗传学和分子诊断：

   细胞遗传学必须通过骨髓细胞中期的染色体显带分析（CBA）来进行，并且至少需要20个中期。

   只有在无法获得分裂的骨髓细胞，或中期细胞数量不足的情况下，才可以采用双色双融合探针，用骨髓或外周血细胞间期荧光原位杂交（IFISH）代替CBA，从而使检测 BCR-ABL+ 细胞核；至少应计数 200 个核。

   应对从新鲜收集的骨髓或外周血细胞中提取的 RNA 进行定性 RT-PCR。 它识别转录本类型，e14a2 或 13a2（也称为 b3a2 和 b2a2），或者更罕见的 e19a2 或 e1a2，指示 BCRABL 蛋白质重量（P210，很少是 P230 或 P190）。

2. 对至少一种既往酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的耐药性（根据 2013 年欧洲白血病网指南[3] 定义的次优反应或失败）或不耐受（有或没有次优反应或失败） 2013 年欧洲白血病网指南[3] 将用于定义对先前 TKI 治疗的次优反应和失败。 附录 3（一种 TKI 后的不耐受或失败）和 4（一种以上 TKI 后的失败）提供了详细信息。

   对先前 TKI 治疗的不耐受将由治疗研究者确定，但通常适用于由于显着的药物相关毒性和/或药物相关毒性对适当的医疗管理。 由于对既往 TKI 治疗不耐受而入组的患者可能对其既往治疗有任何水平的反应，并且仍然符合条件。

3. 年龄≥1 岁和
4. 对于 16 岁以下的患者，Lansky 体能状态≥50%，或对于 >16 岁的患者，Karnofsky 量表≥50%（附录 5）。

5. 足够的骨髓功能：

   对于二线和三线 CP CML 患者：

   中性粒细胞绝对计数 >1000/mm3 (>1.0 x109/L)；血小板 ≥75,000/mm3 (≥75 x109/L) 前 7 天内未输注过任何血小板。

   对于四线 CP 和所有 AP/BP CML 患者：

   中性粒细胞绝对计数 >500/mm3 (>0.5 x109/L)；血小板 ≥50,000/mm3 (≥50 x109/L) 之前 7 天内未输注过任何血小板。

6. 足够的肾功能：受试者必须计算出肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60mL/min/1.73 m2，使用 Schwartz 公式估算 GFR（参见附录 11）。

7. 足够的肝功能，包括：

   AST/ALT ≤2.5 x 正常上限 (ULN) 或≤5 x ULN（如果归因于肝脏疾病）；总胆红素≤1.5 x ULN，除非患者有吉尔伯特综合征的记录。

8. 从先前化学疗法、免疫疗法、放射疗法、分化疗法或生物疗法的任何急性毒性中恢复到 0-1 级或基线，但脱发除外。
9. 能可靠吞服整颗胶囊、整颗药片；或将药物添加到合适的食品中（从胶囊内容物中添加到苹果酱或酸奶中）；或溶解在水中的片剂和/或胶囊作为口服注射器饮用溶液，或在需要时通过 NG 管溶解和给药的片剂。
10. 筛选时血清/尿液妊娠试验（对于所有≥初潮年龄的女孩）阴性。
11. 有生育潜力和有怀孕风险的男性和女性患者必须同意在整个研究期间以及最后一次指定治疗剂量后至少 30 天内使用高效避孕方法。 如果研究者认为患者在生物学上有生育能力并且性活跃，则该患者具有生育潜力。
12. 父母/法定监护人和/或患者的书面知情同意书（适用时取决于年龄和当地法律法规）
13. 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者（包括法律上可接受的未成年人代表，如适用）。

排除标准第 1 阶段（仅限 R/I 患者）

出现以下任何情况的患者将不包括在研究中：

1. 原发性 Ph+ 急性淋巴细胞白血病的诊断。
2. 在 AP/BP CML 患者中：软脑膜白血病，定义为腰椎穿刺细胞学阳性（包括 CNS2 和 CNS3 状态），或出现临床症状或体征。 不需要此评估来纳入 CP CML 患者。
3. 仅髓外病变。
4. 记录 T315I 或 V299L BCR-ABL1 突变的既往病史（注意：BCR-ABL1 突变测试将在筛选时进行基线评估，但结果不用于确定资格。 该排除标准基于在研究进入时是否有这些突变的已知历史。 如果这些突变在研究期间变得明显，则患者将退出研究）。
5. 在开始博舒替尼治疗前 7 天内接受过任何 TKI 治疗，或在开始博舒替尼治疗前 14 天内接受过其他抗肿瘤或抗白血病治疗（羟基脲和/或阿那格雷除外）。
6. 伯舒替尼治疗前 7 天内使用过生长因子或生物制剂。
7. 在伯舒替尼治疗前 7 天内和/或同时使用强效或中度 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（见附录 8）
8. 在 bosutinib 治疗之前和/或同时使用质子泵抑制剂（Ph 值调节剂）7 天内。
9. 伯舒替尼治疗前 3 个月内接受过既往放疗。
10. 伯舒替尼治疗前 3 个月内进行过同种异体干细胞移植。
11. 伯舒替尼治疗前 1 个月内接受过供体淋巴细胞输注 (DLI)。
12. 遗传性骨髓衰竭症。
13. 伯舒替尼治疗前 60 天内发生移植物抗宿主病 (GVHD)。
14. 在伯舒替尼治疗前 14 天内进行过大手术（之前任何手术的恢复都应在第 1 天之前完成）。

15. 有临床意义或不受控制的心脏病史，包括：

    活动性充血性心力衰竭病史；有临床意义的室性心律失常（如室性心动过速、室颤或尖端扭转型室性心动过速）；确诊或疑似先天性或后天性 QT 间期延长综合征； QTc 延长史。

16. QTc 延长（>450 毫秒，一式三份 ECG 的平均值）。
17. 需要已知会延长 QT 间期的药物。
18. 孕妇和/或哺乳期妇女
19. 由于对 QT 间期的潜在影响而导致的未纠正的低镁血症或低钾血症。
20. 左心室射血分数
21. 最近或正在进行的临床上显着的胃肠道疾病可能会干扰药物的摄入或吸收。
22. 严重活动性或不受控制的细菌、真菌或病毒感染的证据。
23. 乙型肝炎 (HBV)、丙型肝炎 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病的已知病史。
24. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入进入这项研究。

纳入标准第 2 阶段

• 耐药/不耐受 CML 患者：R/I 2 期 R/I 患者的纳入标准与 1 期纳入标准相同。

• 初诊慢性粒细胞白血病患者

  1. 在初始 CML 诊断或研究筛选时费城染色体阳性 CML 的细胞遗传学和分子诊断：

     细胞遗传学必须通过骨髓细胞中期的染色体显带分析（CBA）来进行，并且至少需要20个中期。

     只有在无法获得分裂的骨髓细胞，或中期细胞数量不足的情况下，才可以采用双色双融合探针，用骨髓或外周血细胞间期荧光原位杂交（IFISH）代替CBA，从而使检测 BCR-ABL+ 细胞核；至少应计数 200 个核。

     应对从新鲜收集的骨髓或外周血细胞中提取的 RNA 进行定性 RT-PCR。 它识别转录本类型，e14a2 或 e13a2（也称为 b3a2 和 b2a2），或者更罕见的 e19a2 或 e1a2，指示 BCRABL 蛋白质重量（P210，很少是 P230 或 P190）。

  2. 新诊断的 CP Ph+ CML ≤ 6 个月（从初始诊断开始），之前没有任何针对 CML 的 TKI 治疗（羟基脲和/或阿那格雷除外）。 CP CML 的诊断将按照附录 1 进行定义。
  3. 年龄≥1 岁和
  4. 对于 16 岁以下的患者，Lansky 体能状态≥50%，或对于 >16 岁的患者，Karnofsky 量表≥50%（附录 5）。
  5. 足够的肾功能：受试者的计算肌酐清除率 (CrCl) 必须≥ 60 mL/min/1.73 m2，使用 Schwartz 公式估算 GFR（见附录 11）。

  6. 足够的肝功能，包括：

     AST/ALT ≤2.5 x 正常上限 (ULN) 或≤5 x ULN（如果归因于肝脏疾病）；总胆红素≤1.5 x ULN，除非患者有吉尔伯特综合征的记录。

  7. 能可靠吞服整颗胶囊、整颗药片；或将药物添加到合适的食品中（从胶囊内容物中添加到苹果酱或酸奶中）；或片剂和/或胶囊溶解为口服注射器饮用溶液，或片剂溶解并在需要时通过 NG 管给药。
  8. 筛选时血清/尿液妊娠试验（对于所有≥初潮年龄的女孩）阴性。
  9. 有生育潜力和有怀孕风险的男性和女性患者必须同意在整个研究期间以及最后一次指定治疗剂量后至少 30 天内使用高效避孕方法。 如果研究者认为患者在生物学上有生育能力并且性活跃，则该患者具有生育潜力。
  10. 父母/法定监护人和/或患者的书面知情同意书（适用时取决于年龄和当地法律法规）
  11. 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者（包括法律上可接受的未成年人代表，如适用）。

排除标准第 2 阶段

• 耐药/不耐受 (R/I) CML 患者：第 2 阶段 R/I 队列的排除标准与第 1 阶段排除标准相同。
• 初诊慢性粒细胞白血病患者：

出现以下任何情况的患者将不包括在研究中：

1. 原发性 Ph+ 急性淋巴细胞白血病的诊断。
2. 仅髓外病变。
3. 记录 T315I 或 V299L BCR-ABL1 突变的既往病史（注意：BCR-ABL1 突变测试将在筛选时进行基线评估，但结果不用于确定资格。 该排除标准基于在研究进入时是否有这些突变的已知历史。 如果这些突变在研究期间变得明显，则患者将退出研究）。
4. 之前接受过 TKI 或其他抗肿瘤或抗白血病治疗（羟基脲和/或阿那格雷除外）
5. 伯舒替尼治疗前 7 天内使用过生长因子或生物制剂。
6. 在伯舒替尼治疗前 7 天内和/或同时使用强效或中度 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（见附录 8）
7. 在博舒替尼治疗前 7 天内和/或同时使用质子泵抑制剂（Ph 值调节剂）
8. 遗传性骨髓衰竭症。
9. 在伯舒替尼治疗前 14 天内进行过大手术（之前任何手术的恢复都应在第 1 天之前完成）。

10. 有临床意义或不受控制的心脏病史，包括：

    • 活动性充血性心力衰竭病史；
    • 有临床意义的室性心律失常（如室性心动过速、室颤或尖端扭转型室性心动过速）；
    • 确诊或疑似先天性或后天性 QT 间期延长综合征；
    • QTc 延长史。
11. QTc 延长（>450 毫秒，一式三份 ECG 的平均值）。
12. 需要已知会延长 QT 间期的药物。
13. 孕妇和/或哺乳期妇女
14. 由于对 QT 间期的潜在影响而导致的未纠正的低镁血症或低钾血症。
15. 左心室射血分数
16. 最近或正在进行的临床上显着的胃肠道疾病可能会干扰药物的摄入或吸收。
17. 严重活动性或不受控制的细菌、真菌或病毒感染的证据。
18. 乙型肝炎 (HBV)、丙型肝炎 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病的已知病史。
19. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入进入这项研究。