Bosutinib hos pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret kronisk fase eller resistent/intolerant Ph + kronisk myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier fase 1 (kun R/I-patienter)

1. Cytogenetisk og molekylær diagnose af Philadelphia kromosom-positiv CML[2] på enten tidspunktet for den indledende CML-diagnose eller på tidspunktet for undersøgelsens screening:

   Cytogenetik skal udføres ved kromosombåndanalyse (CBA) af knoglemarvscellemetafaser og kræver mindst 20 metafaser.

   Kun hvis delende marvceller ikke kan opnås, eller hvis der er et utilstrækkeligt antal metafaser, kan CBA erstattes af interfase fluorescens in situ hybridisering (IFISH) af knoglemarv eller perifere blodceller ved at bruge dobbeltfarvede dobbeltfusionsprober, der muliggør påvisning af BCR-ABL+ kerner; mindst 200 kerner skal tælles.

   Kvalitativ RT-PCR bør udføres på RNA ekstraheret fra frisk opsamlet knoglemarv eller perifere blodceller. Den identificerer transkripttypen, enten e14a2 eller 13a2 (også kendt som b3a2 og b2a2), eller meget sjældnere e19a2 eller e1a2, hvilket indikerer BCRABL-proteinvægten (P210, sjældent P230 eller P190).

2. Resistens (suboptimal respons eller svigt, som defineret af 2013 European Leukemia Net guidelines[3]) eller intolerance (med eller uden suboptimal respons eller svigt) over for mindst én tidligere tyrosinkinasehæmmer (TKI) 2013 European LeukemiaNet guidelines[3] vil bruges til at definere suboptimal respons og svigt på tidligere TKI-behandling. Nærmere oplysninger findes i bilag 3 (intolerance eller svigt efter én TKI) og 4 (svigt efter mere end én TKI).

   Intolerance over for tidligere TKI-behandling vil blive bestemt af den behandlende investigator, men gælder generelt for patienter, der ikke er i stand til at modtage standard- eller reducerede doser af en TKI på grund af betydelig lægemiddelrelateret toksicitet og/eller når den lægemiddelrelaterede toksicitet ikke reagerer på passende medicinsk behandling. Patienter, der tilmeldes som følge af intolerance over for tidligere TKI-behandling, kan have et hvilket som helst niveau af respons på deres tidligere behandling og stadig være kvalificerede.

3. Alder ≥1 og
4. Lansky præstationsstatus ≥50 % for patienter ≤16 år eller Karnofsky-skala ≥50 % for patienter >16 år (bilag 5).

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   For anden- og tredjelinje-CP CML-patienter:

   Absolut neutrofiltal >1000/mm3 (>1,0 x109/L); Blodplader ≥75.000/mm3 (≥75 x109/L) uden blodpladetransfusioner i løbet af de foregående 7 dage.

   For fjerdelinje CP og alle for alle AP/BP CML-patienter:

   Absolut neutrofiltal >500/mm3 (>0,5 x109/L); Blodplader ≥50.000/mm3 (≥50 x109/L) uden blodpladetransfusioner i løbet af de foregående 7 dage.

6. Tilstrækkelig nyrefunktion: Forsøgspersonerne skal have en beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60mL/min/1,73 m2 ved brug af Schwartz-formlen til at estimere GFR (se bilag 11).

7. Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

   ASAT/ALT ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 x ULN, hvis det kan tilskrives sygdomsinvolvering i leveren; Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten har dokumenteret Gilbert syndrom.

8. Genvundet til grad 0-1 eller til baseline fra enhver akut toksicitet fra tidligere kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, differentieringsterapi eller biologisk terapi, med undtagelse af alopeci.
9. I stand til pålideligt at sluge hele kapsler, hele tabletter; eller lægemiddel tilsat til en passende fødevare (fra kapselindhold, tilsat til enten æblemos eller yoghurt); eller tabletter og/eller kapsler opløst i vand som en oral sprøjteopløsning, eller tabletter opløst og indgivet med NG-rør efter behov.
10. Serum/urin graviditetstest (for alle piger ≥ menarche) negativ ved screening.
11. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af tildelt behandling. En patient er i den fødedygtige alder, hvis han/hun efter efterforskerens opfattelse er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv.
12. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge(r) og/eller patienter (når det er relevant afhængigt af alder og lokale love og regler)
13. Patienter (herunder juridisk acceptabel repræsentant for mindreårige, hvor det er relevant), som er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier Fase 1 (kun R/I-patienter)

Patienter, der præsenterer noget af følgende, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Diagnose af primær Ph+ akut lymfatisk leukæmi.
2. Hos patienter med AP/BP CML: leptomeningeal leukæmi, defineret som positiv cytologi ved lumbalpunktur (inklusive både CNS2- og CNS3-status), eller tilstedeværende kliniske symptomer eller tegn. Denne vurdering er ikke nødvendig for inklusion af CP CML-patienter.
3. Kun ekstramedullær sygdom.
4. Dokumenteret tidligere historie med T315I eller V299L BCR-ABL1 mutationer (Bemærk: BCR-ABL1 mutationstestning vil blive udført ved screening for en baseline vurdering, men resultaterne bruges ikke til at bestemme egnethed. Dette udelukkelseskriterium er baseret på, om der er en kendt historie om disse mutationer på tidspunktet for studiestart. Hvis disse mutationer bliver tydelige under undersøgelsen, vil patienten forlade undersøgelsen).
5. Enhver tidligere behandling med en TKI inden for 7 dage før påbegyndelse af bosutinib-behandling eller anden antitumor- eller anti-leukæmibehandling (med undtagelse af hydroxyurinstof og/eller anagrelid) inden for 14 dage før påbegyndelse af bosutinib-behandling.
6. Tidligere vækstfaktorer eller biologiske midler inden for 7 dage før behandling med bosutinib.
7. Brug af stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere og -inducere (se bilag 8) inden for 7 dage før og/eller samtidig med bosutinib-behandling
8. Brug af protonpumpehæmmere (Ph-modificerende midler) inden for 7 dage før og/eller samtidig med behandling med bosutinib.
9. Forudgående strålebehandling inden for 3 måneder før behandling med bosutinib.
10. Allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før behandling med bosutinib.
11. Donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 1 måned før behandling med bosutinib.
12. Arvelig knoglemarvssvigt lidelse.
13. Graft-versus-host-sygdom (GVHD) inden for 60 dage før behandling med bosutinib.
14. Større operation inden for 14 dage før behandling med bosutinib (genopretning fra enhver tidligere operation bør være fuldstændig inden dag 1).

15. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder:

    Anamnese med eller aktiv kongestiv hjertesvigt; Klinisk signifikant ventrikulær arytmi (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes); Diagnosticeret eller mistænkt medfødt eller erhvervet forlænget QT-syndrom; Historie med forlænget QTc.

16. Forlænget QTc (>450 msek, gennemsnit af tredobbelte EKG'er).
17. Behov for medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
18. Gravide og/eller ammende
19. Ukorrigeret hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi på grund af potentielle effekter på QT-intervallet.
20. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion
21. Nylig eller igangværende klinisk signifikant gastrointestinal lidelse, der kan interferere med indtagelse eller absorption af lægemidlet.
22. Tegn på alvorlig aktiv eller ukontrolleret bakteriel, svampe- eller virusinfektion.
23. Kendt historie med hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) eller human immundefektvirus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom.
24. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.

Inklusionskriterier Fase 2

• Resistente/intolerante CML-patienter: R/I Inklusionskriterierne for R/I-patienterne i fase 2 er identiske med fase 1-inklusionskriterierne.

• Nydiagnosticerede CML-patienter

  1. Cytogenetisk og molekylær diagnose af Philadelphia kromosom-positiv CML på enten tidspunktet for den første CML-diagnose eller på tidspunktet for undersøgelsens screening:

     Cytogenetik skal udføres ved kromosombåndanalyse (CBA) af knoglemarvscellemetafaser og kræver mindst 20 metafaser.

     Kun hvis delende marvceller ikke kan opnås, eller hvis der er et utilstrækkeligt antal metafaser, kan CBA erstattes af interfase fluorescens in situ hybridisering (IFISH) af knoglemarv eller perifere blodceller ved at bruge dobbeltfarvede dobbeltfusionsprober, der muliggør påvisning af BCR-ABL+ kerner; mindst 200 kerner skal tælles.

     Kvalitativ RT-PCR bør udføres på RNA ekstraheret fra frisk opsamlet knoglemarv eller perifere blodceller. Den identificerer transkripttypen, enten e14a2 eller e13a2 (også kendt som b3a2 og b2a2), eller meget sjældnere e19a2 eller e1a2, hvilket indikerer BCRABL-proteinvægten (P210, sjældent P230 eller P190).

  2. Nydiagnosticeret CP Ph+ CML på ≤ 6 måneder (fra første diagnose) uden nogen tidligere TKI-behandling (med undtagelse af hydroxyurinstof og/eller anagrelid) for CML. Diagnose af CP CML vil blive defineret som i bilag 1.
  3. Alder ≥1 og
  4. Lansky præstationsstatus ≥50 % for patienter ≤16 år eller Karnofsky-skala ≥50 % for patienter >16 år (bilag 5).
  5. Tilstrækkelig nyrefunktion: Forsøgspersoner skal have en beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, ved hjælp af Schwartz-formlen til at estimere GFR (se bilag 11).

  6. Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

     ASAT/ALT ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 x ULN, hvis det kan tilskrives sygdomsinvolvering i leveren; Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten har dokumenteret Gilbert syndrom.

  7. I stand til pålideligt at sluge hele kapsler, hele tabletter; eller lægemiddel tilsat til en passende fødevare (fra kapselindhold, tilsat enten æblemos eller yoghurt); eller tabletter og/eller kapsler opløst som en oral sprøjteopløsning, eller tabletter opløst og indgivet med NG-rør efter behov.
  8. Serum/urin graviditetstest (for alle piger ≥ menarche) negativ ved screening.
  9. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af tildelt behandling. En patient er i den fødedygtige alder, hvis han/hun efter efterforskerens opfattelse er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv.
  10. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge(r) og/eller patienter (når det er relevant afhængigt af alder og lokale love og regler)
  11. Patienter (herunder juridisk acceptabel repræsentant for mindreårige, hvor det er relevant), som er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier Fase 2

• Resistente/intolerante (R/I) CML-patienter: Eksklusionskriterierne for R/I-kohorten i fase 2 er identiske med fase 1-eksklusionskriterierne.
• Nydiagnosticerede CML-patienter:

Patienter, der præsenterer noget af følgende, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Diagnose af primær Ph+ akut lymfatisk leukæmi.
2. Kun ekstramedullær sygdom.
3. Dokumenteret tidligere historie med T315I eller V299L BCR-ABL1 mutationer (Bemærk: BCR-ABL1 mutationstestning vil blive udført ved screening for en baseline vurdering, men resultaterne bruges ikke til at bestemme egnethed. Dette udelukkelseskriterium er baseret på, om der er en kendt historie om disse mutationer på tidspunktet for studiestart. Hvis disse mutationer bliver tydelige under undersøgelsen, vil patienten forlade undersøgelsen).
4. Enhver tidligere behandling med en TKI eller anden antitumor- eller anti-leukæmibehandling (med undtagelse af hydroxyurinstof og/eller anagrelid)
5. Tidligere vækstfaktorer eller biologiske midler inden for 7 dage før behandling med bosutinib.
6. Brug af stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere og -inducere (se bilag 8) inden for 7 dage før og/eller samtidig med bosutinib-behandling
7. Brug af protonpumpehæmmere (Ph-modificerende midler) inden for 7 dage før og/eller samtidig med behandling med bosutinib)
8. Arvelig knoglemarvssvigt lidelse.
9. Større operation inden for 14 dage før behandling med bosutinib (genopretning fra enhver tidligere operation bør være fuldstændig inden dag 1).

10. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder:

    • Anamnese med eller aktiv kongestiv hjertesvigt;
    • Klinisk signifikant ventrikulær arytmi (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes);
    • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt eller erhvervet forlænget QT-syndrom;
    • Historie med forlænget QTc.
11. Forlænget QTc (>450 msek, gennemsnit af tredobbelte EKG'er).
12. Behov for medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
13. Gravide og/eller ammende
14. Ukorrigeret hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi på grund af potentielle effekter på QT-intervallet.
15. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion
16. Nylig eller igangværende klinisk signifikant gastrointestinal lidelse, der kan interferere med indtagelse eller absorption af lægemidlet.
17. Tegn på alvorlig aktiv eller ukontrolleret bakteriel, svampe- eller virusinfektion.
18. Kendt historie med hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) eller human immundefektvirus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom.
19. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.