Bosutinib chez les patients pédiatriques atteints d'une phase chronique nouvellement diagnostiquée ou d'une leucémie myéloïde chronique Ph + résistante/intolérante

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion Phase 1 (patients R/I uniquement)

1. Diagnostic cytogénétique et moléculaire de la LMC à chromosome Philadelphie positif[2] au moment du diagnostic initial de la LMC ou au moment du dépistage à l'étude :

   La cytogénétique doit être réalisée par analyse des bandes chromosomiques (CBA) des métaphases des cellules de la moelle osseuse et nécessite au moins 20 métaphases.

   Seulement si les cellules de moelle en division ne peuvent pas être obtenues, ou s'il y a un nombre insuffisant de métaphases, la CBA peut être remplacée par l'hybridation interphase par fluorescence in situ (IFISH) de la moelle osseuse ou des cellules du sang périphérique, en utilisant des sondes de fusion double couleur, qui permettent la détection des noyaux BCR-ABL+ ; au moins 200 noyaux doivent être comptés.

   La RT-PCR qualitative doit être réalisée sur l'ARN extrait de cellules fraîchement prélevées de moelle osseuse ou de sang périphérique. Il identifie le type de transcrit, soit e14a2 ou 13a2 (également appelé b3a2 et b2a2), soit beaucoup plus rarement e19a2, ou e1a2, indiquant le poids de la protéine BCRABL (P210, rarement P230 ou P190).

2. Résistance (réponse sous-optimale ou échec, tel que défini par les lignes directrices 2013 de l'European Leukemia Net[3]) ou intolérance (avec ou sans réponse sous-optimale ou échec) à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) antérieur. Les lignes directrices 2013 de l'European LeukemiaNet[3] être utilisé pour définir la réponse sous-optimale et l'échec d'un traitement antérieur par ITK. Les détails sont fournis dans les annexes 3 (intolérance ou échec après un TKI) et 4 (échec après plus d'un TKI).

   L'intolérance à un traitement TKI antérieur sera déterminée par l'investigateur traitant, mais s'applique généralement aux patients qui ne peuvent pas recevoir de doses standard ou réduites d'un TKI en raison d'une toxicité importante liée au médicament et/ou lorsque la toxicité liée au médicament ne répond pas à prise en charge médicale appropriée. Les patients qui s'inscrivent en raison d'une intolérance à un traitement antérieur par TKI peuvent avoir n'importe quel niveau de réponse à leur traitement antérieur et être toujours éligibles.

3. Âge ≥1 et
4. Indice de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans ou échelle de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans (annexe 5).

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   Pour les patients atteints de LMC PC en deuxième et troisième intention :

   Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mm3 (> 1,0 x 109/L) ; Plaquettes ≥75 000/mm3 (≥75 x109/L) sans aucune transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents.

   Pour la PC de quatrième ligne et tous pour tous les patients atteints de LMC PA/BP :

   Nombre absolu de neutrophiles > 500/mm3 (>0,5 x 109/L) ; Plaquettes ≥50 000/mm3 (≥50 x109/L) sans aucune transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents.

6. Fonction rénale adéquate : Les sujets doivent avoir une clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, en utilisant la formule de Schwartz pour estimer le DFG (voir annexe 11).

7. Fonction hépatique adéquate, y compris :

   AST/ALT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN en cas d'atteinte hépatique ; Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert.

8. Récupéré au grade 0-1, ou au niveau de référence, de toute toxicité aiguë d'une chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie, thérapie de différenciation ou thérapie biologique antérieure, à l'exception de l'alopécie.
9. Capable d'avaler de manière fiable des gélules entières, des comprimés entiers ; ou médicament ajouté à une denrée alimentaire appropriée (à partir du contenu de la capsule, ajouté à la compote de pommes ou au yaourt); ou comprimés et/ou gélules dissous dans l'eau sous forme de solution buvable en seringue orale, ou comprimés dissous et administrés par tube NG si nécessaire.
10. Test de grossesse sérum/urine (pour toutes les filles ≥ âge de la ménarche) négatif lors du dépistage.
11. Les patients masculins et féminins en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement assigné. Un patient est en âge de procréer si, de l'avis de l'investigateur, il est biologiquement capable d'avoir des enfants et est sexuellement actif.
12. Consentement éclairé écrit des parents/tuteurs légaux et/ou des patients (le cas échéant, en fonction de l'âge et des lois et réglementations locales)
13. Patients (y compris les représentants légalement acceptables pour les mineurs, le cas échéant) qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critères d'exclusion Phase 1 (patients R/I uniquement)

Les patients présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

1. Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique primaire Ph+.
2. Chez les patients atteints de LMC AP/BP : leucémie leptoméningée, définie comme une cytologie positive à la ponction lombaire (y compris le statut CNS2 et CNS3), ou présence de symptômes ou de signes cliniques. Cette évaluation n'est pas requise pour l'inclusion des patients atteints de LMC PC.
3. Maladie extramédullaire uniquement.
4. Antécédents documentés de mutations T315I ou V299L BCR-ABL1 (Remarque : le test de mutation BCR-ABL1 sera effectué lors du dépistage pour une évaluation de référence, mais les résultats ne sont pas utilisés pour déterminer l'éligibilité. Ce critère d'exclusion est basé sur l'existence ou non d'antécédents connus de ces mutations au moment de l'entrée dans l'étude. Si ces mutations deviennent évidentes au cours de l'étude, le patient quittera l'étude).
5. Tout traitement antérieur par un ITK dans les 7 jours précédant le début du traitement par bosutinib, ou tout autre traitement antitumoral ou anti-leucémique (à l'exception de l'hydroxyurée et/ou de l'anagrélide) dans les 14 jours précédant le début du traitement par bosutinib.
6. Antécédents de facteurs de croissance ou d'agents biologiques dans les 7 jours précédant le traitement par bosutinib.
7. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir annexe 8) dans les 7 jours précédant et/ou concomitant au traitement par bosutinib
8. Utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (agents modificateurs de Ph) dans les 7 jours précédant et/ou concomitant au traitement par bosutinib.
9. Radiothérapie antérieure dans les 3 mois précédant le traitement par bosutinib.
10. Transplantation allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant le traitement par bosutinib.
11. Perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans le mois précédant le traitement par bosutinib.
12. Insuffisance médullaire héréditaire.
13. Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 60 jours précédant le traitement par bosutinib.
14. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le traitement par bosutinib (la récupération de toute chirurgie antérieure doit être complète avant le jour 1).

15. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris :

    Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive active ; Arythmie ventriculaire cliniquement significative (telle que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; Syndrome du QT prolongé congénital ou acquis diagnostiqué ou suspecté ; Antécédents de QTc prolongé.

16. QTc prolongé (> 450 msec, moyenne des ECG en triple).
17. Besoin de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
18. Femmes enceintes et/ou allaitantes
19. Hypomagnésémie ou hypokaliémie non corrigée en raison d'effets potentiels sur l'intervalle QT.
20. Fraction d'éjection ventriculaire gauche
21. Trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours pouvant interférer avec la prise ou l'absorption du médicament.
22. Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale active ou incontrôlée grave.
23. Antécédents connus d'hépatite B (VHB), d'hépatite C (VHC), d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
24. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude.

Critères d'inclusion Phase 2

• Patients atteints de LMC résistants/intolérants : R/I Les critères d'inclusion des patients R/I en phase 2 sont identiques aux critères d'inclusion en phase 1.

• Patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués

  1. Diagnostic cytogénétique et moléculaire de la LMC à chromosome Philadelphie positif au moment du diagnostic initial de la LMC ou au moment du dépistage à l'étude :

     La cytogénétique doit être réalisée par analyse des bandes chromosomiques (CBA) des métaphases des cellules de la moelle osseuse et nécessite au moins 20 métaphases.

     Seulement si les cellules de moelle en division ne peuvent pas être obtenues, ou s'il y a un nombre insuffisant de métaphases, la CBA peut être remplacée par l'hybridation interphase par fluorescence in situ (IFISH) de la moelle osseuse ou des cellules du sang périphérique, en utilisant des sondes de fusion double couleur, qui permettent la détection des noyaux BCR-ABL+ ; au moins 200 noyaux doivent être comptés.

     La RT-PCR qualitative doit être réalisée sur l'ARN extrait de cellules fraîchement prélevées de moelle osseuse ou de sang périphérique. Il identifie le type de transcrit, soit e14a2 ou e13a2 (également appelé b3a2 et b2a2), soit beaucoup plus rarement e19a2, ou e1a2, indiquant le poids de la protéine BCRABL (P210, rarement P230 ou P190).

  2. LMC Ph+ PC nouvellement diagnostiquée depuis ≤ 6 mois (à compter du diagnostic initial) sans aucun traitement antérieur par ITK (à l'exception de l'hydroxyurée et/ou de l'anagrélide) pour la LMC. Le diagnostic de la LMC PC sera défini conformément à l'annexe 1.
  3. Âge ≥1 et
  4. Indice de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans ou échelle de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans (annexe 5).
  5. Fonction rénale adéquate : Les sujets doivent avoir une clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 mL/min/1,73 m2, en utilisant la formule de Schwartz pour estimer le GFR (voir annexe 11).

  6. Fonction hépatique adéquate, y compris :

     AST/ALT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN en cas d'atteinte hépatique ; Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert.

  7. Capable d'avaler de manière fiable des gélules entières, des comprimés entiers ; ou médicament ajouté à un aliment approprié (à partir du contenu de la capsule, ajouté à la compote de pommes ou au yogourt); ou comprimés et/ou gélules dissous sous forme de solution buvable en seringue orale, ou comprimés dissous et administrés par tube NG si nécessaire.
  8. Test de grossesse sérum/urine (pour toutes les filles ≥ âge de la ménarche) négatif lors du dépistage.
  9. Les patients masculins et féminins en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement assigné. Un patient est en âge de procréer si, de l'avis de l'investigateur, il est biologiquement capable d'avoir des enfants et est sexuellement actif.
  10. Consentement éclairé écrit des parents/tuteurs légaux et/ou des patients (le cas échéant, en fonction de l'âge et des lois et réglementations locales)
  11. Patients (y compris les représentants légalement acceptables pour les mineurs, le cas échéant) qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critères d'exclusion Phase 2

• Patients atteints de LMC résistants/intolérants (R/I) : les critères d'exclusion de la cohorte R/I en phase 2 sont identiques aux critères d'exclusion de la phase 1.
• Patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués :

Les patients présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

1. Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique primaire Ph+.
2. Maladie extramédullaire uniquement.
3. Antécédents documentés de mutations T315I ou V299L BCR-ABL1 (Remarque : le test de mutation BCR-ABL1 sera effectué lors du dépistage pour une évaluation de référence, mais les résultats ne sont pas utilisés pour déterminer l'éligibilité. Ce critère d'exclusion est basé sur l'existence ou non d'antécédents connus de ces mutations au moment de l'entrée dans l'étude. Si ces mutations deviennent évidentes au cours de l'étude, le patient quittera l'étude).
4. Tout traitement antérieur par un ITK ou autre traitement anti-tumoral ou anti-leucémie (à l'exception de l'hydroxyurée et/ou de l'anagrélide)
5. Antécédents de facteurs de croissance ou d'agents biologiques dans les 7 jours précédant le traitement par bosutinib.
6. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir annexe 8) dans les 7 jours précédant et/ou concomitant au traitement par bosutinib
7. Utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (agents modificateurs de Ph) dans les 7 jours précédant et/ou concomitant au traitement par bosutinib)
8. Insuffisance médullaire héréditaire.
9. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le traitement par bosutinib (la récupération de toute chirurgie antérieure doit être complète avant le jour 1).

10. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris :

    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive active ;
    • Arythmie ventriculaire cliniquement significative (telle que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ;
    • Syndrome du QT prolongé congénital ou acquis diagnostiqué ou suspecté ;
    • Antécédents de QTc prolongé.
11. QTc prolongé (> 450 msec, moyenne des ECG en triple).
12. Besoin de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
13. Femmes enceintes et/ou allaitantes
14. Hypomagnésémie ou hypokaliémie non corrigée en raison d'effets potentiels sur l'intervalle QT.
15. Fraction d'éjection ventriculaire gauche
16. Trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours pouvant interférer avec la prise ou l'absorption du médicament.
17. Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale active ou incontrôlée grave.
18. Antécédents connus d'hépatite B (VHB), d'hépatite C (VHC), d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
19. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude.