新たに診断された慢性期または抵抗性/不耐症の Ph + 慢性骨髄性白血病の小児患者におけるボスチニブ

包含基準:

選択基準 フェーズ 1 (R/I 患者のみ)

1. フィラデルフィア染色体陽性CMLの細胞遺伝学的および分子学的診断[2] 初回CML診断時または研究スクリーニング時のいずれか:

   細胞遺伝学は、骨髄細胞中期の染色体バンディング分析 (CBA) によって実行する必要があり、少なくとも 20 の中期が必要です。

   分裂中の骨髄細胞が得られない場合、または分裂中期の数が不十分な場合にのみ、CBA は骨髄または末梢血細胞の中間期蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (IFISH) で置き換えることができます。 BCR-ABL+核の検出;少なくとも 200 核をカウントする必要があります。

   定性的 RT-PCR は、新たに採取した骨髄または末梢血細胞から抽出した RNA に対して実行する必要があります。 これは、e14a2 または 13a2 (b3a2 および b2a2 としても知られる)、またはまれに e19a2 または e1a2 のいずれかの転写タイプを識別し、BCRABL タンパク質の重量 (P210、まれに P230 または P190) を示します。

2. 少なくとも1つの以前のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する耐性（最適以下の反応または失敗、2013年欧州白血病ネットガイドライン[3]で定義）または不寛容（最適以下の反応または失敗の有無にかかわらず） 2013年の欧州LeukemiaNetガイドライン[3]は、以前の TKI 療法に対する準最適な応答および失敗を定義するために使用されます。 詳細は、付録 3 (1 つの TKI 後の不寛容または失敗) および 4 (複数の TKI 後の失敗) に記載されています。

   以前のTKI療法に対する不耐性は、治療する治験責任医師によって決定されますが、一般に、重大な薬物関連毒性のためにTKIの標準用量または減量用量を受け取ることができない患者、および/または薬物関連毒性が反応しない患者に適用されます適切な医療管理。 以前の TKI 治療に対する不耐性の結果として登録された患者は、以前の治療に対する反応のレベルにかかわらず、適格である可能性があります。

3. 1歳以上および
4. -16歳以下の患者のランスキーパフォーマンスステータス≧50％、または16歳以上の患者のカルノフスキースケール≧50％（付録5）。

5. 十分な骨髄機能:

   セカンドラインおよびサードラインの CP CML 患者の場合：

   絶対好中球数 >1000/mm3 (>1.0 x109/L); -過去7日間に血小板輸血を受けていない血小板≧75,000/mm3（≧75 x109/L）。

   4 番目の CP およびすべての AP/BP CML 患者の場合:

   絶対好中球数 >500/mm3 (>0.5 x109/L);血小板≧50,000/mm3 (≧50 x109/L)で、過去7日間に血小板輸血を受けていない。

6. -適切な腎機能：被験者は、計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）が60mL /分/ 1.73 m2以上である必要があり、シュワルツ式を使用してGFRを推定します（付録11を参照）。

7. 以下を含む適切な肝機能：

   AST/ALT ≤2.5 x 上限正常値 (ULN) または ≤5 x ULN (肝臓の疾患の関与に起因する場合); -患者がギルバート症候群を記録していない限り、総ビリルビン≤1.5 x ULN。

8. 脱毛症を除いて、以前の化学療法、免疫療法、放射線療法、分化療法、または生物学的療法の急性毒性からグレード0〜1またはベースラインまで回復しました。
9. カプセル全体、錠剤全体を確実に飲み込むことができます。または適切な食品に添加された薬物（カプセルの内容物から、アップルソースまたはヨーグルトに添加されたもの）;または経口注射器の飲用液として水に溶解した錠剤および/またはカプセル、または必要に応じてNGチューブで溶解して投与する錠剤。
10. -血清/尿妊娠検査（初経年齢以上のすべての女児向け）スクリーニングで陰性。
11. 出産の可能性があり、妊娠のリスクがある男性および女性の患者は、研究全体を通して、割り当てられた治療の最後の投与後少なくとも30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師の意見では、生物学的に子供を持つ能力があり、性的に活動的である場合、患者は出産の可能性があります。
12. 親/法定後見人および/または患者の書面によるインフォームドコンセント (年齢および地域の法律および規制に応じて該当する場合)
13. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を喜んで遵守できる患者（該当する場合は、未成年者の法的に認められた代理人を含む）。

除外基準 Phase 1（R/I患者のみ）

以下のいずれかを呈する患者は研究に含まれません。

1. 原発性 Ph+ 急性リンパ芽球性白血病の診断。
2. AP/BP CML の患者: 軟髄膜白血病、腰椎穿刺 (CNS2 および CNS3 の両方の状態を含む) で陽性の細胞診として定義されるか、または臨床症状または徴候が存在する患者。 この評価は、CP CML 患者を含めるためには必要ありません。
3. 髄外疾患のみ。
4. -T315IまたはV299L BCR-ABL1変異の記録された以前の履歴（注：BCR-ABL1変異検査はベースライン評価のスクリーニングで行われますが、結果は適格性を決定するために使用されません. この除外基準は、研究登録時にこれらの変異の既知の履歴があるかどうかに基づいています。 研究中にこれらの変異が明らかになった場合、患者は研究を中止します)。
5. -ボスチニブ治療の開始前7日以内のTKIによる以前の治療、またはボスチニブ治療の開始前14日以内の他の抗腫瘍または抗白血病治療（ヒドロキシ尿素および/またはアナグレリドを除く）。
6. -ボスチニブ治療前の7日以内の以前の成長因子または生物学的薬剤。
7. -強力または中等度のCYP3A4阻害剤および誘導剤（付録8を参照）の使用前および/またはボスチニブ治療の7日以内
8. -ボスチニブ治療の前および/または同時の7日以内のプロトンポンプ阻害剤（Ph修飾剤）の使用。
9. -ボスチニブ治療前の3か月以内の以前の放射線療法。
10. -ボスチニブ治療前の3か月以内の同種幹細胞移植。
11. -ボスチニブ治療前の1か月以内のドナーリンパ球注入（DLI）。
12. 遺伝性骨髄不全障害。
13. -ボスチニブ治療前の60日以内の移植片対宿主病（GVHD）。
14. -ボスチニブ治療前の14日以内の大手術（以前の手術からの回復は1日目前に完了する必要があります）。

15. 以下を含む、臨床的に重要な、または制御されていない心疾患の病歴：

    うっ血性心不全の病歴または活動性; -臨床的に重大な心室性不整脈（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアントなど）;先天性または後天性QT延長症候群の診断または疑い; -QTc延長の病歴。

16. QTcの延長（> 450ミリ秒、3回の心電図の平均）。
17. QT間隔を延長することが知られている薬の必要性。
18. 妊娠中および/または授乳中の女性
19. -QT間隔への潜在的な影響による未修正の低マグネシウム血症または低カリウム血症。
20. 左室駆出率
21. -薬物の摂取または吸収を妨げる可能性のある最近または進行中の臨床的に重要な胃腸障害。
22. 深刻な活動的または制御されていない細菌、真菌、またはウイルス感染の証拠。
23. -B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の既知の病歴。
24. -その他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断では、患者を参加に不適切にする可能性がありますこの研究に。

包含基準 フェーズ 2

• 耐性/不耐性 CML 患者: R/I 第 2 相における R/I 患者の選択基準は、第 1 相の選択基準と同じです。

• 新たに診断されたCML患者

  1. 初期CML診断時または研究スクリーニング時のフィラデルフィア染色体陽性CMLの細胞遺伝学的および分子的診断：

     細胞遺伝学は、骨髄細胞中期の染色体バンディング分析 (CBA) によって実行する必要があり、少なくとも 20 の中期が必要です。

     分裂中の骨髄細胞が得られない場合、または分裂中期の数が不十分な場合にのみ、CBA は骨髄または末梢血細胞の中間期蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (IFISH) で置き換えることができます。 BCR-ABL+核の検出;少なくとも 200 核をカウントする必要があります。

     定性的 RT-PCR は、新たに採取した骨髄または末梢血細胞から抽出した RNA に対して実行する必要があります。 これは、e14a2 または e13a2 (b3a2 および b2a2 としても知られる)、またはまれに e19a2 または e1a2 のいずれかの転写タイプを識別し、BCRABL タンパク質の重量 (P210、まれに P230 または P190) を示します。

  2. -CMLに対する以前のTKI治療（ヒドロキシ尿素および/またはアナグレリドを除く）のない、6か月以下（最初の診断から）の新たに診断されたCP Ph + CML。 CP CML の診断は、付録 1 に従って定義されます。
  3. 1歳以上および
  4. -16歳以下の患者のランスキーパフォーマンスステータス≧50％、または16歳以上の患者のカルノフスキースケール≧50％（付録5）。
  5. -適切な腎機能：被験者は計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）が60 mL / min / 1.73以上でなければなりません m2、シュワルツ式を使用して GFR を推定します (付録 11 を参照)。

  6. 以下を含む適切な肝機能：

     AST/ALT ≤2.5 x 上限正常値 (ULN) または ≤5 x ULN (肝臓の疾患の関与に起因する場合); -患者がギルバート症候群を記録していない限り、総ビリルビン≤1.5 x ULN。

  7. カプセル全体、錠剤全体を確実に飲み込むことができます。または適切な食品に添加された薬物（カプセルの内容物から、アップルソースまたはヨーグルトに添加されたもの）;または錠剤および/またはカプセルを経口注射器の飲用液として溶解するか、錠剤を溶解して必要に応じて NG チューブで投与します。
  8. -血清/尿妊娠検査（初経年齢以上のすべての女児向け）スクリーニングで陰性。
  9. 出産の可能性があり、妊娠のリスクがある男性および女性の患者は、研究全体を通して、割り当てられた治療の最後の投与後少なくとも30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師の意見では、生物学的に子供を持つ能力があり、性的に活動的である場合、患者は出産の可能性があります。
  10. 親/法定後見人および/または患者の書面によるインフォームドコンセント (年齢および地域の法律および規制に応じて該当する場合)
  11. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を喜んで遵守できる患者（該当する場合は、未成年者の法的に認められた代理人を含む）。

除外基準 フェーズ 2

• 耐性/不寛容 (R/I) CML 患者: フェーズ 2 の R/I コホートの除外基準は、フェーズ 1 の除外基準と同じです。
• 新たに診断された CML 患者:

以下のいずれかを呈する患者は研究に含まれません。

1. 原発性 Ph+ 急性リンパ芽球性白血病の診断。
2. 髄外疾患のみ。
3. -T315IまたはV299L BCR-ABL1変異の記録された以前の履歴（注：BCR-ABL1変異検査はベースライン評価のスクリーニングで行われますが、結果は適格性を決定するために使用されません. この除外基準は、研究登録時にこれらの変異の既知の履歴があるかどうかに基づいています。 研究中にこれらの変異が明らかになった場合、患者は研究を中止します)。
4. -TKIまたは他の抗腫瘍または抗白血病治療による以前の治療（ヒドロキシ尿素および/またはアナグレリドを除く）
5. -ボスチニブ治療前の7日以内の以前の成長因子または生物学的薬剤。
6. -強力または中等度のCYP3A4阻害剤および誘導剤（付録8を参照）の使用前および/またはボスチニブ治療の7日以内
7. -ボスチニブ治療の前および/または同時の7日以内のプロトンポンプ阻害剤（Ph修飾剤）の使用）
8. 遺伝性骨髄不全障害。
9. -ボスチニブ治療前の14日以内の大手術（以前の手術からの回復は1日目前に完了する必要があります）。

10. 以下を含む、臨床的に重要な、または制御されていない心疾患の病歴：

    • うっ血性心不全の病歴または活動性;
    • -臨床的に重大な心室性不整脈（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアントなど）;
    • 先天性または後天性QT延長症候群の診断または疑い;
    • -QTc延長の病歴。
11. QTcの延長（> 450ミリ秒、3回の心電図の平均）。
12. QT間隔を延長することが知られている薬の必要性。
13. 妊娠中および/または授乳中の女性
14. -QT間隔への潜在的な影響による未修正の低マグネシウム血症または低カリウム血症。
15. 左室駆出率
16. -薬物の摂取または吸収を妨げる可能性のある最近または進行中の臨床的に重要な胃腸障害。
17. 深刻な活動的または制御されていない細菌、真菌、またはウイルス感染の証拠。
18. -B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の既知の病歴。
19. -その他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断では、患者を参加に不適切にする可能性がありますこの研究に。