Bosutinib hos pediatriska patienter med nyligen diagnostiserad kronisk fas eller resistent/intolerant Ph + kronisk myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier Fas 1 (endast R/I-patienter)

1. Cytogenetisk och molekylär diagnos av Philadelphia-kromosompositiv KML[2] vid antingen tidpunkten för initial KML-diagnos eller vid tidpunkten för studiescreening:

   Cytogenetik måste utföras genom kromosombandanalys (CBA) av benmärgscellsmetafaser och kräver minst 20 metafaser.

   Endast om delande märgceller inte kan erhållas, eller om det finns ett otillräckligt antal metafaser, kan CBA ersättas med interfasfluorescens in situ-hybridisering (IFISH) av benmärg eller perifera blodceller, med hjälp av tvåfärgade dubbelfusionssonder, som möjliggör detektion av BCR-ABL+ kärnor; minst 200 kärnor bör räknas.

   Kvalitativ RT-PCR bör utföras på RNA extraherat från nyuppsamlad benmärg eller perifera blodkroppar. Den identifierar transkripttypen, antingen e14a2 eller 13a2 (även känd som b3a2 och b2a2), eller mycket mer sällan e19a2, eller e1a2, vilket indikerar BCRABL-proteinvikten (P210, sällan P230 eller P190).

2. Resistens (suboptimalt svar eller misslyckande, enligt 2013 års riktlinjer för European Leukemia Net[3]) eller intolerans (med eller utan suboptimalt svar eller misslyckande) mot minst en tidigare tyrosinkinashämmare (TKI) 2013 års europeiska LeukemiaNet-riktlinjer[3] användas för att definiera suboptimalt svar och misslyckande med tidigare TKI-terapi. Detaljer finns i bilagorna 3 (intolerans eller misslyckande efter en TKI) och 4 (fel efter mer än en TKI).

   Intolerans mot tidigare TKI-behandling kommer att fastställas av den behandlande utredaren, men gäller generellt för patienter som inte kan få standarddoser eller reducerade doser av en TKI på grund av betydande läkemedelsrelaterad toxicitet och/eller när den läkemedelsrelaterade toxiciteten inte svarar på lämplig medicinsk hantering. Patienter som anmäler sig till följd av intolerans mot tidigare TKI-behandling kan ha vilken nivå av svar som helst på sin tidigare behandling och fortfarande vara berättigade.

3. Ålder ≥1 och
4. Lansky prestationsstatus ≥50 % för patienter ≤16 år eller Karnofsky-skalan ≥50 % för patienter >16 år (bilaga 5).

5. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   För andra och tredje linjens CP KML-patienter:

   Absolut neutrofilantal >1000/mm3 (>1,0 x109/L); Trombocyter ≥75 000/mm3 (≥75 x109/L) utan blodplättstransfusioner under de föregående 7 dagarna.

   För fjärde linjens CP och alla för alla AP/BP KML-patienter:

   Absolut neutrofilantal >500/mm3 (>0,5 x109/L); Trombocyter ≥50 000/mm3 (≥50 x109/L) utan blodplättstransfusioner under de föregående 7 dagarna.

6. Tillräcklig njurfunktion: Försökspersonerna måste ha en beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 60mL/min/1,73 m2, med Schwartz formel för att uppskatta GFR (se bilaga 11).

7. Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

   ASAT/ALT ≤2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤5 x ULN om det beror på sjukdomsinblandning i levern; Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom.

8. Återställd till grad 0-1, eller till baslinjen, från eventuella akuta toxiciteter från tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling, differentieringsterapi eller biologisk terapi, med undantag för alopeci.
9. Kan på ett tillförlitligt sätt svälja hela kapslar, hela tabletter; eller läkemedel tillsatt till ett lämpligt livsmedel (från kapselinnehåll, tillsatt till antingen äppelmos eller yoghurt); eller tabletter och/eller kapslar lösta i vatten som en oral sprutdrickslösning, eller tabletter lösta och administrerade med NG-rör vid behov.
10. Serum/uringraviditetstest (för alla flickor ≥ menarche) negativt vid screening.
11. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder och riskerar att bli gravida måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av tilldelad behandling. En patient är i fertil ålder om han/hon, enligt utredarens uppfattning, är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv.
12. Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/vårdnadshavare och/eller patienter (i tillämpliga fall beroende på ålder och lokala lagar och förordningar)
13. Patienter (inklusive juridiskt godtagbar representant för minderåriga i tillämpliga fall) som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Uteslutningskriterier Fas 1 (endast R/I-patienter)

Patienter som uppvisar något av följande kommer inte att inkluderas i studien:

1. Diagnos av primär Ph+ akut lymfatisk leukemi.
2. Hos patienter med AP/BP KML: leptomeningeal leukemi, definierad som positiv cytologi vid lumbalpunktion (inklusive både CNS2- och CNS3-status), eller kliniska symtom eller tecken. Denna bedömning krävs inte för inkludering av CP KML-patienter.
3. Endast extramedullär sjukdom.
4. Dokumenterad tidigare historia av T315I- eller V299L BCR-ABL1-mutationer (Obs: BCR-ABL1-mutationstestning kommer att utföras vid screening för en baslinjebedömning, men resultaten används inte för att bestämma lämplighet. Detta uteslutningskriterium baseras på om det finns en känd historia av dessa mutationer vid tidpunkten för studiestart. Om dessa mutationer blir uppenbara under studien kommer patienten att lämna studien).
5. All tidigare behandling med en TKI inom 7 dagar innan behandling med bosutinib påbörjas, eller annan antitumör- eller antileukemibehandling (med undantag för hydroxiurea och/eller anagrelid) inom 14 dagar innan behandling med bosutinib påbörjas.
6. Tidigare tillväxtfaktorer eller biologiska medel inom 7 dagar före behandling med bosutinib.
7. Användning av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare och inducerare (se bilaga 8) inom 7 dagar före och/eller samtidigt med bosutinibbehandling
8. Användning av protonpumpshämmare (Ph-modifierande medel) inom 7 dagar före och/eller samtidigt med bosutinibbehandling.
9. Föregående strålbehandling inom 3 månader före behandling med bosutinib.
10. Allogen stamcellstransplantation inom 3 månader före behandling med bosutinib.
11. Donatorlymfocytinfusion (DLI) inom 1 månad före behandling med bosutinib.
12. Ärftlig benmärgssvikt.
13. Graft-versus-host-sjukdom (GVHD) inom 60 dagar före behandling med bosutinib.
14. Större operation inom 14 dagar före behandling med bosutinib (återhämtning från eventuell tidigare operation bör vara fullständig före dag 1).

15. Historik med kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive:

    Historik av eller aktiv kongestiv hjärtsvikt; Kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes); Diagnostiserat eller misstänkt medfött eller förvärvat förlängt QT-syndrom; Historik med förlängd QTc.

16. Förlängt QTc (>450 msek, medelvärde av tredubbla EKG).
17. Behov av mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet.
18. Gravida och/eller ammande kvinnor
19. Okorrigerad hypomagnesemi eller hypokalemi på grund av potentiella effekter på QT-intervallet.
20. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion
21. Nyligen eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal störning som kan störa intag eller absorption av läkemedlet.
22. Bevis på allvarlig aktiv eller okontrollerad bakteriell, svamp- eller virusinfektion.
23. Känd historia av hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), eller humant immunbristvirus (HIV) infektion eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
24. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde in i denna studie.

Inklusionskriterier Fas 2

• Resistenta/intoleranta KML-patienter: R/I Inklusionskriterierna för R/I-patienter i fas 2 är identiska med inklusionskriterierna för fas 1.

• Nydiagnostiserade KML-patienter

  1. Cytogenetisk och molekylär diagnos av Philadelphia-kromosompositiv KML vid antingen tidpunkten för initial KML-diagnos eller vid tidpunkten för studiescreening:

     Cytogenetik måste utföras genom kromosombandanalys (CBA) av benmärgscellsmetafaser och kräver minst 20 metafaser.

     Endast om delande märgceller inte kan erhållas, eller om det finns ett otillräckligt antal metafaser, kan CBA ersättas med interfasfluorescens in situ-hybridisering (IFISH) av benmärg eller perifera blodceller, med hjälp av tvåfärgade dubbelfusionssonder, som möjliggör detektion av BCR-ABL+ kärnor; minst 200 kärnor bör räknas.

     Kvalitativ RT-PCR bör utföras på RNA extraherat från nyuppsamlad benmärg eller perifera blodkroppar. Den identifierar transkripttypen, antingen e14a2 eller e13a2 (även känd som b3a2 och b2a2), eller mycket mer sällan e19a2, eller e1a2, vilket indikerar BCRABL-proteinvikten (P210, sällan P230 eller P190).

  2. Nydiagnostiserad CP Ph+ KML på ≤ 6 månader (från initial diagnos) utan någon tidigare TKI-behandling (med undantag för hydroxiurea och/eller anagrelid) för KML. Diagnos av CP CML kommer att definieras enligt Bilaga 1.
  3. Ålder ≥1 och
  4. Lansky prestationsstatus ≥50 % för patienter ≤16 år eller Karnofsky-skalan ≥50 % för patienter >16 år (bilaga 5).
  5. Tillräcklig njurfunktion: Försökspersonerna måste ha en beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, med Schwartz formel för att uppskatta GFR (se bilaga 11).

  6. Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

     ASAT/ALT ≤2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤5 x ULN om det beror på sjukdomsinblandning i levern; Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom.

  7. Kan på ett tillförlitligt sätt svälja hela kapslar, hela tabletter; eller läkemedel tillsatt till ett lämpligt livsmedel (från kapselinnehåll, tillsatt till antingen äppelmos eller yoghurt); eller tabletter och/eller kapslar lösta som en oral sprutdrickslösning, eller tabletter upplösta och administrerade med NG-rör vid behov.
  8. Serum/uringraviditetstest (för alla flickor ≥ menarche) negativt vid screening.
  9. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder och riskerar att bli gravida måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av tilldelad behandling. En patient är i fertil ålder om han/hon, enligt utredarens uppfattning, är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv.
  10. Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/vårdnadshavare och/eller patienter (i tillämpliga fall beroende på ålder och lokala lagar och förordningar)
  11. Patienter (inklusive juridiskt godtagbar representant för minderåriga i tillämpliga fall) som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Uteslutningskriterier Fas 2

• Resistenta/intoleranta (R/I) KML-patienter: Exklusionskriterierna för R/I-kohorten i fas 2 är identiska med uteslutningskriterierna för fas 1.
• Nydiagnostiserade KML-patienter:

Patienter som uppvisar något av följande kommer inte att inkluderas i studien:

1. Diagnos av primär Ph+ akut lymfatisk leukemi.
2. Endast extramedullär sjukdom.
3. Dokumenterad tidigare historia av T315I- eller V299L BCR-ABL1-mutationer (Obs: BCR-ABL1-mutationstestning kommer att utföras vid screening för en baslinjebedömning, men resultaten används inte för att bestämma lämplighet. Detta uteslutningskriterium baseras på om det finns en känd historia av dessa mutationer vid tidpunkten för studiestart. Om dessa mutationer blir uppenbara under studien kommer patienten att lämna studien).
4. All tidigare behandling med TKI eller annan antitumör- eller antileukemibehandling (med undantag för hydroxiurea och/eller anagrelid)
5. Tidigare tillväxtfaktorer eller biologiska medel inom 7 dagar före behandling med bosutinib.
6. Användning av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare och inducerare (se bilaga 8) inom 7 dagar före och/eller samtidigt med bosutinibbehandling
7. Användning av protonpumpshämmare (Ph-modifierande medel) inom 7 dagar före och/eller samtidigt med bosutinibbehandling)
8. Ärftlig benmärgssvikt.
9. Större operation inom 14 dagar före behandling med bosutinib (återhämtning från eventuell tidigare operation bör vara fullständig före dag 1).

10. Historik med kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive:

    • Historik av eller aktiv kongestiv hjärtsvikt;
    • Kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes);
    • Diagnostiserat eller misstänkt medfött eller förvärvat förlängt QT-syndrom;
    • Historik med förlängd QTc.
11. Förlängt QTc (>450 msek, medelvärde av tredubbla EKG).
12. Behov av mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet.
13. Gravida och/eller ammande kvinnor
14. Okorrigerad hypomagnesemi eller hypokalemi på grund av potentiella effekter på QT-intervallet.
15. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion
16. Nyligen eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal störning som kan störa intag eller absorption av läkemedlet.
17. Bevis på allvarlig aktiv eller okontrollerad bakteriell, svamp- eller virusinfektion.
18. Känd historia av hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), eller humant immunbristvirus (HIV) infektion eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
19. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde in i denna studie.