Bosutinib u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází nebo rezistentní/netolerantní Ph + chronickou myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zařazení Fáze 1 (pouze R/I pacienti)

1. Cytogenetická a molekulární diagnostika CML s pozitivním Philadelphia chromozomem[2] buď v době počáteční diagnózy CML, nebo v době screeningu studie:

   Cytogenetika musí být provedena analýzou chromozomálních pruhů (CBA) buněčných metafází kostní dřeně a vyžaduje alespoň 20 metafází.

   Pouze v případě, že nelze získat dělící se buňky kostní dřeně nebo pokud je nedostatečný počet metafází, lze CBA nahradit interfázovou fluorescenční in situ hybridizací (IFISH) kostní dřeně nebo buněk periferní krve za použití dvoubarevných duálních fúzních sond, které umožňují detekce jader BCR-ABL+; mělo by být napočítáno alespoň 200 jader.

   Kvalitativní RT-PCR by měla být provedena na RNA extrahované z čerstvě odebrané kostní dřeně nebo buněk periferní krve. Identifikuje typ transkriptu, buď e14a2 nebo 13a2 (také známý jako b3a2 a b2a2), nebo mnohem vzácněji e19a2 nebo e1a2, což ukazuje na hmotnost proteinu BCRABL (P210, zřídka P230 nebo P190).

2. Rezistence (suboptimální odpověď nebo selhání, jak je definováno v pokynech European Leukemia Net z roku 2013[3]) nebo intolerance (s nebo bez suboptimální odpovědi nebo selhání) na alespoň jeden předchozí inhibitor tyrosinkinázy (TKI) Podle pokynů European LeukemiaNet z roku 2013[3] použít k definování suboptimální odpovědi a selhání na předchozí terapii TKI. Podrobnosti jsou uvedeny v přílohách 3 (nesnášenlivost nebo selhání po jednom TKI) a 4 (selhání po více než jednom TKI).

   Nesnášenlivost předchozí terapie TKI určí ošetřující zkoušející, ale obecně se týká pacientů, kteří nejsou schopni dostávat standardní nebo snížené dávky TKI kvůli významné toxicitě související s lékem a/nebo když toxicita související s lékem nereaguje na vhodný lékařský management. Pacienti, kteří se zaregistrují v důsledku intolerance k předchozí léčbě TKI, mohou mít jakoukoli úroveň odpovědi na předchozí léčbu a přesto mohou být způsobilí.

3. Věk ≥1 a
4. Lanskyho výkonnostní stav ≥50 % pro pacienty ve věku ≤16 let nebo Karnofského škála ≥50 % pro pacienty ve věku >16 let (příloha 5).

5. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   Pro pacienty druhé a třetí linie CP CML:

   Absolutní počet neutrofilů >1000/mm3 (>1,0 x 109/l); Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 x 109/l) bez jakékoli transfuze destiček během předchozích 7 dnů.

   Pro CP čtvrté linie a všechny pro všechny pacienty s AP/BP CML:

   Absolutní počet neutrofilů >500/mm3 (>0,5 x 109/l); Krevní destičky ≥ 50 000/mm3 (≥ 50 x 109/l) bez jakékoli transfuze destiček během předchozích 7 dnů.

6. Adekvátní funkce ledvin: Subjekty musí mít vypočtenou clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pomocí Schwartzova vzorce pro odhad GFR (viz příloha 11).

7. Přiměřená funkce jater, včetně:

   AST/ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud lze přisoudit onemocnění jater; Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom.

8. Obnoveno na stupeň 0-1 nebo na výchozí hodnotu po jakékoli akutní toxicitě předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, diferenciační terapie nebo biologické terapie, s výjimkou alopecie.
9. Spolehlivě spolknout celé kapsle, celé tablety; nebo léčivo přidané do vhodné potraviny (z obsahu kapsle, přidané buď do jablečné omáčky nebo jogurtu); nebo tablety a/nebo kapsle rozpuštěné ve vodě jako pitný roztok pro perorální injekční stříkačku, nebo tablety rozpuštěné a podávané NG sondou, když je to potřeba.
10. Těhotenský test v séru/moči (u všech dívek ≥ věku menarche) při screeningu negativní.
11. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku a s rizikem těhotenství musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce přidělené léčby. Pacient je v plodném věku, pokud je podle názoru zkoušejícího biologicky schopen mít děti a je sexuálně aktivní.
12. Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonných zástupců a/nebo pacientů (je-li relevantní v závislosti na věku a místních zákonech a předpisech)
13. Pacienti (včetně zákonně přijatelných zástupců nezletilých, kde je to relevantní), kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení Fáze 1 (pouze R/I pacienti)

Do studie nebudou zahrnuti pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Diagnostika primární Ph+ akutní lymfoblastické leukémie.
2. U pacientů s AP/BP CML: leptomeningeální leukémie, definovaná jako pozitivní cytologie při lumbální punkci (včetně stavu CNS2 i CNS3), nebo přítomné klinické příznaky nebo známky. Toto posouzení není vyžadováno pro zařazení pacientů s CP CML.
3. Pouze extramedulární onemocnění.
4. Zdokumentovaná předchozí historie mutací T315I nebo V299L BCR-ABL1 (Poznámka: Testování mutace BCR-ABL1 bude provedeno při screeningu pro základní hodnocení, ale výsledky se nepoužívají k určení způsobilosti. Toto vylučovací kritérium je založeno na tom, zda existuje známá historie těchto mutací v době vstupu do studie. Pokud se tyto mutace projeví během studie, pacient ze studie odejde).
5. Jakákoli předchozí léčba TKI během 7 dnů před zahájením léčby bosutinibem nebo jinou protinádorovou nebo antileukemickou léčbou (s výjimkou hydroxyurey a/nebo anagrelidu) během 14 dnů před zahájením léčby bosutinibem.
6. Předchozí růstové faktory nebo biologické látky během 7 dnů před léčbou bosutinibem.
7. Užívání silných nebo středně silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 (viz Příloha 8) během 7 dnů před a/nebo souběžně s léčbou bosutinibem
8. Použití inhibitorů protonové pumpy (látky modifikující pH) během 7 dnů před a/nebo souběžně s léčbou bosutinibem.
9. Předchozí radioterapie během 3 měsíců před léčbou bosutinibem.
10. Alogenní transplantace kmenových buněk do 3 měsíců před léčbou bosutinibem.
11. Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 1 měsíce před léčbou bosutinibem.
12. Dědičné selhání kostní dřeně.
13. Reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) během 60 dnů před léčbou bosutinibem.
14. Velký chirurgický výkon do 14 dnů před léčbou bosutinibem (zotavení z jakékoli předchozí operace by mělo být dokončeno před 1. dnem).

15. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně:

    anamnéza nebo aktivní městnavé srdeční selhání; Klinicky významná ventrikulární arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes); Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený nebo získaný syndrom prodlouženého QT intervalu; Anamnéza prodlouženého QTc.

16. Prodloužený QTc (>450 ms, průměr trojitého EKG).
17. Potřeba léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
18. Těhotné a/nebo kojící ženy
19. Nekorigovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie kvůli potenciálním účinkům na QT interval.
20. Ejekční frakce levé komory
21. Nedávná nebo probíhající klinicky významná gastrointestinální porucha, která může interferovat s příjmem nebo vstřebáváním léku.
22. Důkaz závažné aktivní nebo nekontrolované bakteriální, plísňové nebo virové infekce.
23. Známá anamnéza hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
24. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný. do této studie.

Kritéria pro zařazení Fáze 2

• Pacienti s rezistentní/netolerující CML: R/I Kritéria pro zařazení pro pacienty s R/I ve fázi 2 jsou totožná s kritérii pro zařazení do fáze 1.

• Nově diagnostikovaní pacienti s CML

  1. Cytogenetická a molekulární diagnostika CML s pozitivním Philadelphia chromozomem buď v době počáteční diagnózy CML, nebo v době screeningu studie:

     Cytogenetika musí být provedena analýzou chromozomálních pruhů (CBA) buněčných metafází kostní dřeně a vyžaduje alespoň 20 metafází.

     Pouze v případě, že nelze získat dělící se buňky kostní dřeně nebo pokud je nedostatečný počet metafází, lze CBA nahradit interfázovou fluorescenční in situ hybridizací (IFISH) kostní dřeně nebo buněk periferní krve za použití dvoubarevných duálních fúzních sond, které umožňují detekce jader BCR-ABL+; mělo by být napočítáno alespoň 200 jader.

     Kvalitativní RT-PCR by měla být provedena na RNA extrahované z čerstvě odebrané kostní dřeně nebo buněk periferní krve. Identifikuje typ transkriptu, buď e14a2 nebo e13a2 (také známý jako b3a2 a b2a2), nebo mnohem vzácněji e19a2 nebo e1a2, což ukazuje na hmotnost proteinu BCRABL (P210, zřídka P230 nebo P190).

  2. Nově diagnostikovaná CP Ph+ CML ≤ 6 měsíců (od počáteční diagnózy) bez předchozí léčby TKI (s výjimkou hydroxyurey a/nebo anagrelidu) pro CML. Diagnóza CP CML bude definována podle Přílohy 1.
  3. Věk ≥1 a
  4. Lanskyho výkonnostní stav ≥50 % pro pacienty ve věku ≤16 let nebo Karnofského škála ≥50 % pro pacienty ve věku >16 let (příloha 5).
  5. Přiměřená funkce ledvin: Subjekty musí mít vypočtenou clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pomocí Schwartzova vzorce pro odhad GFR (viz příloha 11).

  6. Přiměřená funkce jater, včetně:

     AST/ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud lze přisoudit onemocnění jater; Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom.

  7. Spolehlivě spolknout celé kapsle, celé tablety; nebo léčivo přidané do vhodné potraviny (z obsahu kapsle, přidané buď do jablečné omáčky nebo jogurtu); nebo tablety a/nebo kapsle rozpuštěné jako roztok na pití pro perorální injekční stříkačku, nebo tablety rozpuštěné a podávané NG sondou, když je to potřeba.
  8. Těhotenský test v séru/moči (u všech dívek ≥ věku menarche) při screeningu negativní.
  9. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku a s rizikem těhotenství musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce přidělené léčby. Pacient je v plodném věku, pokud je podle názoru zkoušejícího biologicky schopen mít děti a je sexuálně aktivní.
  10. Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonných zástupců a/nebo pacientů (je-li relevantní v závislosti na věku a místních zákonech a předpisech)
  11. Pacienti (včetně zákonně přijatelných zástupců nezletilých, kde je to relevantní), kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení Fáze 2

• Pacienti s rezistentní/netolerující (R/I) CML: Kritéria vyloučení pro kohortu R/I ve fázi 2 jsou totožná s kritérii vyloučení fáze 1.
• Nově diagnostikovaní pacienti s CML:

Do studie nebudou zahrnuti pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Diagnostika primární Ph+ akutní lymfoblastické leukémie.
2. Pouze extramedulární onemocnění.
3. Zdokumentovaná předchozí historie mutací T315I nebo V299L BCR-ABL1 (Poznámka: Testování mutace BCR-ABL1 bude provedeno při screeningu pro základní hodnocení, ale výsledky se nepoužívají k určení způsobilosti. Toto vylučovací kritérium je založeno na tom, zda existuje známá historie těchto mutací v době vstupu do studie. Pokud se tyto mutace projeví během studie, pacient ze studie odejde).
4. Jakákoli předchozí léčba TKI nebo jinou protinádorovou nebo antileukemickou léčbou (s výjimkou hydroxymočoviny a/nebo anagrelidu)
5. Předchozí růstové faktory nebo biologické látky během 7 dnů před léčbou bosutinibem.
6. Užívání silných nebo středně silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 (viz Příloha 8) během 7 dnů před a/nebo souběžně s léčbou bosutinibem
7. Použití inhibitorů protonové pumpy (látky modifikující pH) během 7 dnů před a/nebo souběžně s léčbou bosutinibem)
8. Dědičné selhání kostní dřeně.
9. Velký chirurgický výkon do 14 dnů před léčbou bosutinibem (zotavení z jakékoli předchozí operace by mělo být dokončeno před 1. dnem).

10. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně:

    • anamnéza nebo aktivní městnavé srdeční selhání;
    • Klinicky významná ventrikulární arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes);
    • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený nebo získaný syndrom prodlouženého QT intervalu;
    • Anamnéza prodlouženého QTc.
11. Prodloužený QTc (>450 ms, průměr trojitého EKG).
12. Potřeba léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
13. Těhotné a/nebo kojící ženy
14. Nekorigovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie kvůli potenciálním účinkům na QT interval.
15. Ejekční frakce levé komory
16. Nedávná nebo probíhající klinicky významná gastrointestinální porucha, která může interferovat s příjmem nebo vstřebáváním léku.
17. Důkaz závažné aktivní nebo nekontrolované bakteriální, plísňové nebo virové infekce.
18. Známá anamnéza hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
19. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný. do této studie.