Bosutinibe em pacientes pediátricos com fase crônica recentemente diagnosticada ou leucemia mielóide crônica resistente/intolerante Ph +

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão Fase 1 (somente pacientes R/I)

1. Diagnóstico citogenético e molecular de LMC positiva para cromossomo Filadélfia [2] no momento do diagnóstico inicial de LMC ou no momento da triagem do estudo:

   A citogenética deve ser realizada por análise de bandas cromossômicas (CBA) das metáfases das células da medula óssea e requer pelo menos 20 metáfases.

   Somente se células de medula em divisão não puderem ser obtidas, ou se houver um número insuficiente de metáfases, a CBA pode ser substituída por hibridização in situ fluorescente interfase (IFISH) de medula óssea ou células de sangue periférico, usando sondas de fusão dupla de cor dupla, que permitem a detecção de núcleos BCR-ABL+; pelo menos 200 núcleos devem ser contados.

   A RT-PCR qualitativa deve ser realizada em RNA extraído de medula óssea ou células sanguíneas periféricas coletadas recentemente. Ele identifica o tipo de transcrição, e14a2 ou 13a2 (também conhecido como b3a2 e b2a2), ou muito mais raramente e19a2 ou e1a2, indicando o peso da proteína BCRABL (P210, raramente P230 ou P190).

2. Resistência (resposta ou falha abaixo do ideal, conforme definido pelas diretrizes da European Leukemia Net de 2013[3]) ou intolerância (com ou sem resposta ou falha abaixo do ideal) a pelo menos um inibidor de tirosina quinase (TKI) anterior As diretrizes da European LeukemiaNet de 2013[3] ser usado para definir resposta abaixo do ideal e falha na terapia anterior com TKI. Os detalhes são fornecidos nos apêndices 3 (intolerância ou falha após um TKI) e 4 (falha após mais de um TKI).

   A intolerância à terapia anterior com TKI será determinada pelo investigador do tratamento, mas geralmente se aplica a pacientes que não podem receber doses padrão ou reduzidas de um TKI devido a toxicidade significativa relacionada ao medicamento e/ou quando a toxicidade relacionada ao medicamento não está respondendo a manejo médico adequado. Os pacientes inscritos como resultado de intolerância à terapia anterior com TKI podem ter qualquer nível de resposta à terapia anterior e ainda ser elegíveis.

3. Idade ≥1 e
4. Lansky performance status ≥50% para pacientes ≤16 anos de idade, ou escala de Karnofsky ≥50% para pacientes >16 anos de idade (apêndice 5).

5. Função adequada da medula óssea:

   Para pacientes com LMC CP de segunda linha e terceira linha:

   Contagem absoluta de neutrófilos >1000/mm3 (>1,0 x109/L); Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 x109/L) sem qualquer transfusão de plaquetas durante os 7 dias anteriores.

   Para CP de quarta linha e todos para todos os pacientes com LMC AP/BP:

   Contagem absoluta de neutrófilos >500/mm3 (>0,5 x109/L); Plaquetas ≥50.000/mm3 (≥50 x109/L) sem nenhuma transfusão de plaquetas durante os 7 dias anteriores.

6. Função Renal Adequada: Os indivíduos devem ter uma depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60mL/min/1,73 m2, usando a fórmula de Schwartz para estimar a TFG (consulte o apêndice 11).

7. Função hepática adequada, incluindo:

   AST/ALT ≤2,5 x limite superior normal (LSN) ou ≤5 x LSN se atribuível a envolvimento de doença do fígado; Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada.

8. Recuperado para Grau 0-1, ou para a linha de base, de qualquer toxicidade aguda de quimioterapia anterior, imunoterapia, radioterapia, terapia de diferenciação ou terapia biológica, com exceção de alopecia.
9. Capaz de engolir com segurança cápsulas inteiras, comprimidos inteiros; ou fármaco adicionado a um alimento adequado (do conteúdo da cápsula, adicionado a molho de maçã ou iogurte); ou comprimidos e/ou cápsulas dissolvidos em água como uma solução para beber em seringa oral, ou comprimidos dissolvidos e administrados por sonda NG quando necessário.
10. Teste de gravidez de soro/urina (para todas as meninas ≥ idade da menarca) negativo na triagem.
11. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar e com risco de gravidez devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento designado. Um paciente tem potencial para engravidar se, na opinião do Investigador, ele/ela é biologicamente capaz de ter filhos e é sexualmente ativo.
12. Consentimento informado por escrito dos pais/responsável(is) legal(ais) e/ou pacientes (quando aplicável dependendo da idade e leis e regulamentos locais)
13. Pacientes (incluindo representantes legalmente aceitáveis ​​para menores, quando aplicável) que desejam e são capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de exclusão Fase 1 (somente pacientes R/I)

Os pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

1. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda Ph+ primária.
2. Em pacientes com LMC AP/BP: leucemia leptomeníngea, definida como citologia positiva na punção lombar (incluindo status do SNC2 e do SNC3), ou sintomas ou sinais clínicos presentes. Esta avaliação não é necessária para a inclusão de pacientes com CP CML.
3. Apenas doença extramedular.
4. História anterior documentada de mutações T315I ou V299L BCR-ABL1 (Nota: o teste de mutação BCR-ABL1 será realizado na triagem para uma avaliação inicial, mas os resultados não são usados ​​para determinar a elegibilidade. Este critério de exclusão baseia-se na existência ou não de um histórico conhecido dessas mutações no momento da entrada no estudo. Se essas mutações se tornarem evidentes durante o estudo, o paciente sairá do estudo).
5. Qualquer tratamento anterior com um TKI dentro de 7 dias antes do início do tratamento com bosutinibe, ou outro tratamento antitumoral ou antileucemia (com exceção de hidroxiureia e/ou anagrelida) dentro de 14 dias antes do início do tratamento com bosutinibe.
6. Fatores de crescimento anteriores ou agentes biológicos dentro de 7 dias antes do tratamento com bosutinibe.
7. Uso de inibidores e indutores fortes ou moderados do CYP3A4 (ver Apêndice 8) dentro de 7 dias antes e/ou concomitante ao tratamento com bosutinibe
8. Uso de inibidores da bomba de prótons (agentes modificadores de pH) nos 7 dias anteriores e/ou concomitante ao tratamento com bosutinibe.
9. Radioterapia prévia dentro de 3 meses antes do tratamento com bosutinibe.
10. Transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes do tratamento com bosutinibe.
11. Infusão de linfócitos do doador (DLI) dentro de 1 mês antes do tratamento com bosutinibe.
12. Distúrbio de falência hereditária da medula óssea.
13. Doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) dentro de 60 dias antes do tratamento com bosutinibe.
14. Cirurgia de grande porte 14 dias antes do tratamento com bosutinibe (a recuperação de qualquer cirurgia anterior deve estar completa antes do dia 1).

15. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo:

    História ou insuficiência cardíaca congestiva ativa; Arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes); Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT prolongado congênita ou adquirida; História de QTc prolongado.

16. QTc prolongado (>450 mseg, média de ECGs triplicados).
17. Necessidade de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
18. Mulheres grávidas e/ou lactantes
19. Hipomagnesemia ou hipocalemia não corrigida devido a efeitos potenciais no intervalo QT.
20. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
21. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo recente ou contínuo que pode interferir na ingestão ou absorção do medicamento.
22. Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral grave ativa ou descontrolada.
23. História conhecida de hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
24. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.

Critérios de inclusão Fase 2

• Doentes resistentes/intolerantes com LMC: R/I Os critérios de inclusão para os doentes R/I na Fase 2 são idênticos aos critérios de inclusão da Fase 1.

• Pacientes recém-diagnosticados com LMC

  1. Diagnóstico citogenético e molecular de LMC positiva para cromossomo Filadélfia no momento do diagnóstico inicial de LMC ou no momento da triagem do estudo:

     A citogenética deve ser realizada por análise de bandas cromossômicas (CBA) das metáfases das células da medula óssea e requer pelo menos 20 metáfases.

     Somente se células de medula em divisão não puderem ser obtidas, ou se houver um número insuficiente de metáfases, a CBA pode ser substituída por hibridização in situ fluorescente interfase (IFISH) de medula óssea ou células de sangue periférico, usando sondas de fusão dupla de cor dupla, que permitem a detecção de núcleos BCR-ABL+; pelo menos 200 núcleos devem ser contados.

     A RT-PCR qualitativa deve ser realizada em RNA extraído de medula óssea ou células sanguíneas periféricas coletadas recentemente. Ele identifica o tipo de transcrição, e14a2 ou e13a2 (também conhecido como b3a2 e b2a2), ou muito mais raramente e19a2 ou e1a2, indicando o peso da proteína BCRABL (P210, raramente P230 ou P190).

  2. Recém-diagnosticada CP Ph+ CML de ≤ 6 meses (a partir do diagnóstico inicial) sem qualquer tratamento anterior com TKI (com exceção de hidroxiureia e/ou anagrelida) para CML. O diagnóstico de CP CML será definido de acordo com o Apêndice 1.
  3. Idade ≥1 e
  4. Lansky performance status ≥50% para pacientes ≤16 anos de idade, ou escala de Karnofsky ≥50% para pacientes >16 anos de idade (apêndice 5).
  5. Função Renal Adequada: Os indivíduos devem ter uma depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min/1,73 m2, usando a fórmula de Schwartz para estimar a TFG (ver apêndice 11).

  6. Função hepática adequada, incluindo:

     AST/ALT ≤2,5 x limite superior normal (LSN) ou ≤5 x LSN se atribuível a envolvimento de doença do fígado; Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada.

  7. Capaz de engolir com segurança cápsulas inteiras, comprimidos inteiros; ou fármaco adicionado a um alimento adequado (do conteúdo da cápsula, adicionado a molho de maçã ou iogurte); ou comprimidos e/ou cápsulas dissolvidos como uma solução para beber em seringa oral, ou comprimidos dissolvidos e administrados por sonda NG quando necessário.
  8. Teste de gravidez de soro/urina (para todas as meninas ≥ idade da menarca) negativo na triagem.
  9. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar e com risco de gravidez devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento designado. Um paciente tem potencial para engravidar se, na opinião do Investigador, ele/ela é biologicamente capaz de ter filhos e é sexualmente ativo.
  10. Consentimento informado por escrito dos pais/responsável(is) legal(ais) e/ou pacientes (quando aplicável dependendo da idade e leis e regulamentos locais)
  11. Pacientes (incluindo representantes legalmente aceitáveis ​​para menores, quando aplicável) que desejam e são capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de exclusão Fase 2

• Pacientes resistentes/intolerantes (R/I) com LMC: Os critérios de exclusão para a coorte R/I na Fase 2 são idênticos aos critérios de exclusão da Fase 1.
• Pacientes recém-diagnosticados com LMC:

Os pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

1. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda Ph+ primária.
2. Apenas doença extramedular.
3. História anterior documentada de mutações T315I ou V299L BCR-ABL1 (Nota: o teste de mutação BCR-ABL1 será realizado na triagem para uma avaliação inicial, mas os resultados não são usados ​​para determinar a elegibilidade. Este critério de exclusão baseia-se na existência ou não de um histórico conhecido dessas mutações no momento da entrada no estudo. Se essas mutações se tornarem evidentes durante o estudo, o paciente sairá do estudo).
4. Qualquer tratamento anterior com um TKI ou outro tratamento antitumoral ou antileucemia (com exceção de hidroxiureia e/ou anagrelida)
5. Fatores de crescimento anteriores ou agentes biológicos dentro de 7 dias antes do tratamento com bosutinibe.
6. Uso de inibidores e indutores fortes ou moderados do CYP3A4 (ver Apêndice 8) dentro de 7 dias antes e/ou concomitante ao tratamento com bosutinibe
7. Uso de inibidores da bomba de prótons (agentes modificadores de Ph) dentro de 7 dias antes e/ou concomitante ao tratamento com bosutinibe)
8. Distúrbio de falência hereditária da medula óssea.
9. Cirurgia de grande porte 14 dias antes do tratamento com bosutinibe (a recuperação de qualquer cirurgia anterior deve estar completa antes do dia 1).

10. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo:

    • História ou insuficiência cardíaca congestiva ativa;
    • Arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes);
    • Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT prolongado congênita ou adquirida;
    • História de QTc prolongado.
11. QTc prolongado (>450 mseg, média de ECGs triplicados).
12. Necessidade de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
13. Mulheres grávidas e/ou lactantes
14. Hipomagnesemia ou hipocalemia não corrigida devido a efeitos potenciais no intervalo QT.
15. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
16. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo recente ou contínuo que pode interferir na ingestão ou absorção do medicamento.
17. Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral grave ativa ou descontrolada.
18. História conhecida de hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
19. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.