Bosutinib bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische fase of resistente/intolerante Ph + chronische myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria Fase 1 (alleen R/I-patiënten)

1. Cytogenetische en moleculaire diagnose van Philadelphia-chromosoom-positieve CML[2] op het moment van de initiële CML-diagnose of op het moment van de onderzoeksscreening:

   Cytogenetica moet worden uitgevoerd door middel van chromosoombandanalyse (CBA) van beenmergcelmetafasen en vereist ten minste 20 metafasen.

   Alleen als delende mergcellen niet kunnen worden verkregen, of als er onvoldoende metafasen zijn, kan CBA worden vervangen door interfasefluorescentie in situ hybridisatie (IFISH) van beenmerg of perifere bloedcellen, met behulp van tweekleurige dubbele fusiesondes, waarmee de detectie van BCR-ABL+ kernen; er moeten minstens 200 kernen worden geteld.

   Kwalitatieve RT-PCR moet worden uitgevoerd op RNA dat is geëxtraheerd uit vers verzameld beenmerg of perifere bloedcellen. Het identificeert het transcripttype, ofwel e14a2 of 13a2 (ook bekend als b3a2 en b2a2), of veel zeldzamer e19a2, of e1a2, en geeft het BCRABL-eiwitgewicht aan (P210, zelden P230 of P190).

2. Resistentie (suboptimale respons of falen, zoals gedefinieerd door de European Leukemia Net-richtlijnen uit 2013[3]) of intolerantie (met of zonder suboptimale respons of falen) voor ten minste één eerdere tyrosinekinaseremmer (TKI). De European LeukemiaNet-richtlijnen uit 2013[3] zullen worden gebruikt om suboptimale respons en falen op eerdere TKI-therapie te definiëren. In de bijlagen 3 (onverdraagzaamheid of uitval na één TKI) en bijlage 4 (uitval na meer dan één TKI) staan ​​details.

   Intolerantie voor eerdere TKI-therapie zal worden bepaald door de behandelend onderzoeker, maar is over het algemeen van toepassing op patiënten die geen standaard of verlaagde doses van een TKI kunnen krijgen vanwege significante geneesmiddelgerelateerde toxiciteit en/of wanneer de geneesmiddelgerelateerde toxiciteit niet reageert op passend medisch beheer. Patiënten die zich inschrijven als gevolg van intolerantie voor eerdere TKI-therapie kunnen op elk niveau reageren op hun eerdere therapie en toch in aanmerking komen.

3. Leeftijd ≥1 en
4. Lansky-prestatiestatus ≥50% voor patiënten ≤16 jaar, of Karnofsky-schaal ≥50% voor patiënten >16 jaar (bijlage 5).

5. Adequate beenmergfunctie:

   Voor tweedelijns- en derdelijns CP CML-patiënten:

   Absoluut aantal neutrofielen >1000/mm3 (>1,0 x109/L); Bloedplaatjes ≥75.000/mm3 (≥75 x109/l) zonder bloedplaatjestransfusies gedurende de voorgaande 7 dagen.

   Voor vierdelijns CP en alle voor alle AP/BP CML-patiënten:

   Absoluut aantal neutrofielen >500/mm3 (>0,5 x109/l); Bloedplaatjes ≥50.000/mm3 (≥50 x109/l) zonder bloedplaatjestransfusies gedurende de voorgaande 7 dagen.

6. Adequate nierfunctie: Proefpersonen moeten een berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 hebben, waarbij de Schwartz-formule wordt gebruikt om de GFR te schatten (zie bijlage 11).

7. Adequate leverfunctie, waaronder:

   ASAT/ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x ULN indien toe te schrijven aan ziektebetrokkenheid van de lever; Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd.

8. Hersteld tot Graad 0-1, of tot baseline, van enige acute toxiciteit van eerdere chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, differentiatietherapie of biologische therapie, met uitzondering van alopecia.
9. In staat om betrouwbaar hele capsules, hele tabletten door te slikken; of medicijn toegevoegd aan een geschikt voedingsmiddel (van capsule-inhoud, toegevoegd aan appelmoes of yoghurt); of tabletten en/of capsules opgelost in water als drinkoplossing voor orale spuiten, of tabletten opgelost en toegediend via een NG-buis indien nodig.
10. Zwangerschapstest in serum/urine (voor alle meisjes ≥ menarcheleeftijd) negatief bij screening.
11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar het oordeel van de Onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is.
12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouder(s)/wettelijke voogd(en) en/of patiënten (indien van toepassing afhankelijk van leeftijd en lokale wet- en regelgeving)
13. Patiënten (inclusief wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger voor minderjarigen indien van toepassing) die bereid en in staat zijn zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria Fase 1 (alleen R/I-patiënten)

Patiënten met een van de volgende symptomen worden niet in het onderzoek opgenomen:

1. Diagnose van primaire Ph+ acute lymfoblastische leukemie.
2. Bij patiënten met AP/BP CML: leptomeningeale leukemie, gedefinieerd als positieve cytologie bij lumbaalpunctie (inclusief zowel CNS2- als CNS3-status), of aanwezige klinische symptomen of tekenen. Deze beoordeling is niet vereist voor opname van CP CML-patiënten.
3. Alleen extramedullaire ziekte.
4. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van T315I- of V299L-BCR-ABL1-mutaties (Opmerking: BCR-ABL1-mutatietesten zullen worden uitgevoerd bij de screening voor een basisbeoordeling, maar de resultaten worden niet gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. Dit uitsluitingscriterium is gebaseerd op de vraag of er een bekende geschiedenis van deze mutaties is op het moment van aanvang van de studie. Als deze mutaties tijdens het onderzoek duidelijk worden, verlaat de patiënt het onderzoek).
5. Elke eerdere behandeling met een TKI binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met bosutinib, of andere antitumor- of antileukemiebehandeling (met uitzondering van hydroxyurea en/of anagrelide) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met bosutinib.
6. Eerdere groeifactoren of biologische agentia binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling met bosutinib.
7. Gebruik van sterke of matige CYP3A4-remmers en -inductoren (zie bijlage 8) binnen 7 dagen voorafgaand aan en/of gelijktijdig met behandeling met bosutinib
8. Gebruik van protonpompremmers (Ph-modificerende middelen) binnen 7 dagen voorafgaand aan en/of gelijktijdig met behandeling met bosutinib.
9. Eerdere radiotherapie binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling met bosutinib.
10. Allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling met bosutinib.
11. Donorlymfocyteninfusie (DLI) binnen 1 maand voorafgaand aan de behandeling met bosutinib.
12. Erfelijke aandoening beenmergfalen.
13. Graft-versus-hostziekte (GVHD) binnen 60 dagen voorafgaand aan de behandeling met bosutinib.
14. Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met bosutinib (herstel van een eerdere operatie moet volledig zijn vóór dag 1).

15. Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder:

    Geschiedenis van of actief congestief hartfalen; Klinisch significante ventriculaire aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes); Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal of verworven verlengd QT-syndroom; Geschiedenis van verlengd QTc.

16. Verlengde QTc (>450 msec, gemiddelde van ECG's in drievoud).
17. Behoefte aan medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
18. Zwangere en/of zogende vrouwen
19. Ongecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie vanwege mogelijke effecten op het QT-interval.
20. Linkerventrikelejectiefractie
21. Recente of aanhoudende klinisch significante gastro-intestinale stoornis die de inname of absorptie van het geneesmiddel kan verstoren.
22. Bewijs van ernstige actieve of ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie.
23. Bekende geschiedenis van hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte.
24. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.

Inclusiecriteria Fase 2

• Resistente/intolerante CML-patiënten: R/I De inclusiecriteria voor de R/I-patiënten in fase 2 zijn identiek aan de inclusiecriteria van fase 1.

• Nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten

  1. Cytogenetische en moleculaire diagnose van Philadelphia-chromosoom-positieve CML op het moment van de initiële CML-diagnose of op het moment van onderzoeksscreening:

     Cytogenetica moet worden uitgevoerd door middel van chromosoombandanalyse (CBA) van beenmergcelmetafasen en vereist ten minste 20 metafasen.

     Alleen als delende mergcellen niet kunnen worden verkregen, of als er onvoldoende metafasen zijn, kan CBA worden vervangen door interfasefluorescentie in situ hybridisatie (IFISH) van beenmerg of perifere bloedcellen, met behulp van tweekleurige dubbele fusiesondes, waarmee de detectie van BCR-ABL+ kernen; er moeten minstens 200 kernen worden geteld.

     Kwalitatieve RT-PCR moet worden uitgevoerd op RNA dat is geëxtraheerd uit vers verzameld beenmerg of perifere bloedcellen. Het identificeert het transcripttype, ofwel e14a2 of e13a2 (ook bekend als b3a2 en b2a2), of veel zeldzamer e19a2 of e1a2, en geeft het BCRABL-eiwitgewicht aan (P210, zelden P230 of P190).

  2. Nieuw gediagnosticeerde CP Ph+ CML van ≤ 6 maanden (vanaf de eerste diagnose) zonder eerdere TKI-behandeling (met uitzondering van hydroxyureum en/of anagrelide) voor CML. De diagnose van CP CML wordt gedefinieerd volgens bijlage 1.
  3. Leeftijd ≥1 en
  4. Lansky-prestatiestatus ≥50% voor patiënten ≤16 jaar, of Karnofsky-schaal ≥50% voor patiënten >16 jaar (bijlage 5).
  5. Adequate nierfunctie: proefpersonen moeten een berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 hebben m2, met behulp van de formule van Schwartz om de GFR te schatten (zie bijlage 11).

  6. Adequate leverfunctie, waaronder:

     ASAT/ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x ULN indien toe te schrijven aan ziektebetrokkenheid van de lever; Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd.

  7. In staat om betrouwbaar hele capsules, hele tabletten door te slikken; of medicijn toegevoegd aan een geschikt voedingsmiddel (van capsule-inhoud, toegevoegd aan appelmoes of yoghurt); of tabletten en/of capsules opgelost als een drinkoplossing voor orale spuiten, of tabletten opgelost en toegediend via een NG-buis indien nodig.
  8. Zwangerschapstest in serum/urine (voor alle meisjes ≥ menarcheleeftijd) negatief bij screening.
  9. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar het oordeel van de Onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is.
  10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouder(s)/wettelijke voogd(en) en/of patiënten (indien van toepassing afhankelijk van leeftijd en lokale wet- en regelgeving)
  11. Patiënten (inclusief wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger voor minderjarigen indien van toepassing) die bereid en in staat zijn zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria Fase 2

• Resistente/intolerante (R/I) CML-patiënten: de uitsluitingscriteria voor het R/I-cohort in fase 2 zijn identiek aan de uitsluitingscriteria van fase 1.
• Nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten:

Patiënten met een van de volgende symptomen worden niet in het onderzoek opgenomen:

1. Diagnose van primaire Ph+ acute lymfoblastische leukemie.
2. Alleen extramedullaire ziekte.
3. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van T315I- of V299L-BCR-ABL1-mutaties (Opmerking: BCR-ABL1-mutatietesten zullen worden uitgevoerd bij de screening voor een basisbeoordeling, maar de resultaten worden niet gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. Dit uitsluitingscriterium is gebaseerd op de vraag of er een bekende geschiedenis van deze mutaties is op het moment van aanvang van de studie. Als deze mutaties tijdens het onderzoek duidelijk worden, verlaat de patiënt het onderzoek).
4. Elke eerdere behandeling met een TKI of andere antitumor- of antileukemiebehandeling (met uitzondering van hydroxyurea en/of anagrelide)
5. Eerdere groeifactoren of biologische agentia binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling met bosutinib.
6. Gebruik van sterke of matige CYP3A4-remmers en -inductoren (zie bijlage 8) binnen 7 dagen voorafgaand aan en/of gelijktijdig met behandeling met bosutinib
7. Gebruik van protonpompremmers (Ph-modificerende middelen) binnen 7 dagen voorafgaand aan en/of gelijktijdig met behandeling met bosutinib)
8. Erfelijke aandoening beenmergfalen.
9. Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met bosutinib (herstel van een eerdere operatie moet volledig zijn vóór dag 1).

10. Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder:

    • Geschiedenis van of actief congestief hartfalen;
    • Klinisch significante ventriculaire aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes);
    • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal of verworven verlengd QT-syndroom;
    • Geschiedenis van verlengd QTc.
11. Verlengde QTc (>450 msec, gemiddelde van ECG's in drievoud).
12. Behoefte aan medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
13. Zwangere en/of zogende vrouwen
14. Ongecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie vanwege mogelijke effecten op het QT-interval.
15. Linkerventrikelejectiefractie
16. Recente of aanhoudende klinisch significante gastro-intestinale stoornis die de inname of absorptie van het geneesmiddel kan verstoren.
17. Bewijs van ernstige actieve of ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie.
18. Bekende geschiedenis van hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte.
19. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.