Bosutinib en pacientes pediátricos con fase crónica recién diagnosticada o leucemia mieloide crónica resistente/intolerante Ph +

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión Fase 1 (solo pacientes R/I)

1. Diagnóstico citogenético y molecular de LMC con cromosoma Filadelfia positivo[2] en el momento del diagnóstico inicial de LMC o en el momento de la selección del estudio:

   La citogenética debe realizarse mediante análisis de bandas cromosómicas (CBA) de metafases de células de médula ósea y requiere al menos 20 metafases.

   Solo si no se pueden obtener células de médula ósea en división, o si hay un número insuficiente de metafases, se puede sustituir la ACB por hibridación in situ con fluorescencia en interfase (IFISH) de médula ósea o células de sangre periférica, utilizando sondas de doble fusión de color dual, que permiten la detección de núcleos BCR-ABL+; se deben contar al menos 200 núcleos.

   La RT-PCR cualitativa debe realizarse en el ARN extraído de células de sangre periférica o de médula ósea recién recolectadas. Identifica el tipo de transcrito, ya sea e14a2 o 13a2 (también conocido como b3a2 y b2a2), o mucho más raramente e19a2 o e1a2, lo que indica el peso de la proteína BCRABL (P210, rara vez P230 o P190).

2. Resistencia (respuesta subóptima o fracaso, tal como se define en las directrices de la European Leukemia Net de 2013[3]) o intolerancia (con o sin respuesta subóptima o fracaso) a al menos un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) previo. Las directrices de la European LeukemiaNet de 2013[3] utilizarse para definir la respuesta subóptima y el fracaso del tratamiento previo con TKI. Los detalles se proporcionan en los apéndices 3 (intolerancia o fracaso después de un TKI) y 4 (Fracaso después de más de un TKI).

   El investigador tratante determinará la intolerancia a la terapia anterior con TKI, pero generalmente se aplica a pacientes que no pueden recibir dosis estándar o reducidas de un TKI debido a una toxicidad significativa relacionada con el fármaco y/o cuando la toxicidad relacionada con el fármaco no responde a manejo médico adecuado. Los pacientes que se inscriben como resultado de intolerancia a la terapia anterior con TKI pueden tener cualquier nivel de respuesta a su terapia anterior y seguir siendo elegibles.

3. Edad ≥1 y
4. Estado funcional de Lansky ≥50% para pacientes ≤16 años o escala de Karnofsky ≥50% para pacientes >16 años (anexo 5).

5. Función adecuada de la médula ósea:

   Para pacientes con LMC en PC de segunda y tercera línea:

   Recuento absoluto de neutrófilos >1000/mm3 (>1,0 x109/L); Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 x109/L) sin ninguna transfusión de plaquetas durante los 7 días anteriores.

   Para CP de cuarta línea y todos para todos los pacientes con LMC AP/BP:

   Recuento absoluto de neutrófilos >500/mm3 (>0,5 x109/L); Plaquetas ≥50.000/mm3 (≥50 x109/L) sin transfusiones de plaquetas durante los 7 días anteriores.

6. Función renal adecuada: los sujetos deben tener una depuración de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, utilizando la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (consulte el apéndice 11).

7. Función hepática adecuada, que incluye:

   AST/ALT ≤2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤5 x ULN si es atribuible a enfermedad hepática; Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado.

8. Recuperado al Grado 0-1, o al valor inicial, de cualquier toxicidad aguda de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia de diferenciación o terapia biológica previas, con la excepción de la alopecia.
9. Capaz de tragar de manera confiable cápsulas enteras, tabletas enteras; o fármaco añadido a un producto alimenticio adecuado (del contenido de la cápsula, añadido al puré de manzana o al yogur); o tabletas y/o cápsulas disueltas en agua como una solución para beber con jeringa oral, o tabletas disueltas y administradas por sonda nasogástrica cuando sea necesario.
10. Prueba de embarazo en suero/orina (para todas las niñas ≥ edad de la menarquia) negativa en la selección.
11. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Un paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.
12. Consentimiento informado por escrito de los padres/tutores legales y/o pacientes (cuando corresponda según la edad y las leyes y regulaciones locales)
13. Pacientes (incluido el representante legalmente aceptable para menores cuando corresponda) que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión Fase 1 (solo pacientes R/I)

Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes no serán incluidos en el estudio:

1. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda Ph+ primaria.
2. En pacientes con LMC AP/BP: leucemia leptomeníngea, definida como citología positiva en la punción lumbar (incluido el estado de CNS2 y CNS3), o síntomas o signos clínicos presentes. Esta evaluación no es necesaria para la inclusión de pacientes con LMC en PC.
3. Sólo enfermedad extramedular.
4. Historial previo documentado de mutaciones T315I o V299L BCR-ABL1 (Nota: la prueba de mutación BCR-ABL1 se realizará en la selección para una evaluación inicial, pero los resultados no se utilizan para determinar la elegibilidad. Este criterio de exclusión se basa en si existe un historial conocido de estas mutaciones en el momento del ingreso al estudio. Si estas mutaciones se hacen evidentes durante el estudio, el paciente abandonará el estudio).
5. Cualquier tratamiento previo con un TKI dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento con bosutinib, u otro tratamiento antitumoral o antileucémico (con la excepción de hidroxiurea y/o anagrelida) dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento con bosutinib.
6. Factores de crecimiento previos o agentes biológicos dentro de los 7 días previos al tratamiento con bosutinib.
7. Uso de inhibidores e inductores potentes o moderados de CYP3A4 (ver Apéndice 8) dentro de los 7 días previos y/o concomitante con el tratamiento con bosutinib
8. Uso de inhibidores de la bomba de protones (agentes modificadores del Ph) dentro de los 7 días previos y/o concomitantes al tratamiento con bosutinib.
9. Radioterapia previa en los 3 meses anteriores al tratamiento con bosutinib.
10. Trasplante alogénico de células madre en los 3 meses anteriores al tratamiento con bosutinib.
11. Infusión de linfocitos del donante (DLI) en el mes anterior al tratamiento con bosutinib.
12. Trastorno hereditario de insuficiencia de la médula ósea.
13. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en los 60 días anteriores al tratamiento con bosutinib.
14. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al tratamiento con bosutinib (la recuperación de cualquier cirugía anterior debe completarse antes del día 1).

15. Historial de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye:

    Antecedentes o insuficiencia cardíaca congestiva activa; Arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes); Síndrome QT prolongado congénito o adquirido diagnosticado o sospechado; Historia de QTc prolongado.

16. QTc prolongado (>450 mseg, promedio de ECG por triplicado).
17. Necesidad de medicamentos que prolongan el intervalo QT.
18. Mujeres embarazadas y/o lactantes
19. Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregida debido a posibles efectos sobre el intervalo QT.
20. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
21. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo reciente o en curso que puede interferir con la ingesta o absorción del fármaco.
22. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral grave activa o no controlada.
23. Antecedentes conocidos de hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
24. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.

Criterios de inclusión Fase 2

• Pacientes con LMC resistente/intolerante: R/I Los criterios de inclusión para los pacientes R/I en la Fase 2 son idénticos a los criterios de inclusión de la Fase 1.

• Pacientes con leucemia mieloide crónica recién diagnosticados

  1. Diagnóstico citogenético y molecular de LMC con cromosoma Filadelfia positivo en el momento del diagnóstico inicial de LMC o en el momento de la selección del estudio:

     La citogenética debe realizarse mediante análisis de bandas cromosómicas (CBA) de metafases de células de médula ósea y requiere al menos 20 metafases.

     Solo si no se pueden obtener células de médula ósea en división, o si hay un número insuficiente de metafases, se puede sustituir la ACB por hibridación in situ con fluorescencia en interfase (IFISH) de médula ósea o células de sangre periférica, utilizando sondas de doble fusión de color dual, que permiten la detección de núcleos BCR-ABL+; se deben contar al menos 200 núcleos.

     La RT-PCR cualitativa debe realizarse en el ARN extraído de células de sangre periférica o de médula ósea recién recolectadas. Identifica el tipo de transcrito, ya sea e14a2 o e13a2 (también conocido como b3a2 y b2a2), o mucho más raramente e19a2 o e1a2, lo que indica el peso de la proteína BCRABL (P210, rara vez P230 o P190).

  2. LMC CP Ph+ recién diagnosticada de ≤ 6 meses (desde el diagnóstico inicial) sin ningún tratamiento previo con TKI (con la excepción de hidroxiurea y/o anagrelida) para la LMC. El diagnóstico de LMC en PC se definirá según el Apéndice 1.
  3. Edad ≥1 y
  4. Estado funcional de Lansky ≥50% para pacientes ≤16 años o escala de Karnofsky ≥50% para pacientes >16 años (anexo 5).
  5. Función renal adecuada: los sujetos deben tener un aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, utilizando la fórmula de Schwartz para estimar el FG (ver anexo 11).

  6. Función hepática adecuada, que incluye:

     AST/ALT ≤2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤5 x ULN si es atribuible a enfermedad hepática; Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado.

  7. Capaz de tragar de manera confiable cápsulas enteras, tabletas enteras; o droga añadida a un producto alimenticio adecuado (del contenido de la cápsula, añadida a compota de manzana o yogur); o tabletas y/o cápsulas disueltas como una solución para beber con jeringa oral, o tabletas disueltas y administradas por sonda NG cuando sea necesario.
  8. Prueba de embarazo en suero/orina (para todas las niñas ≥ edad de la menarquia) negativa en la selección.
  9. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Un paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.
  10. Consentimiento informado por escrito de los padres/tutores legales y/o pacientes (cuando corresponda según la edad y las leyes y regulaciones locales)
  11. Pacientes (incluido el representante legalmente aceptable para menores cuando corresponda) que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión Fase 2

• Pacientes con LMC resistente/intolerante (R/I): los criterios de exclusión para la cohorte R/I en la Fase 2 son idénticos a los criterios de exclusión de la Fase 1.
• Pacientes con leucemia mieloide crónica recién diagnosticados:

Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes no serán incluidos en el estudio:

1. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda Ph+ primaria.
2. Sólo enfermedad extramedular.
3. Historial previo documentado de mutaciones T315I o V299L BCR-ABL1 (Nota: la prueba de mutación BCR-ABL1 se realizará en la selección para una evaluación inicial, pero los resultados no se utilizan para determinar la elegibilidad. Este criterio de exclusión se basa en si existe un historial conocido de estas mutaciones en el momento del ingreso al estudio. Si estas mutaciones se hacen evidentes durante el estudio, el paciente abandonará el estudio).
4. Cualquier tratamiento previo con un TKI u otro tratamiento antitumoral o antileucémico (a excepción de hidroxiurea y/o anagrelida)
5. Factores de crecimiento previos o agentes biológicos dentro de los 7 días previos al tratamiento con bosutinib.
6. Uso de inhibidores e inductores potentes o moderados de CYP3A4 (ver Apéndice 8) dentro de los 7 días previos y/o concomitante con el tratamiento con bosutinib
7. Uso de inhibidores de la bomba de protones (agentes modificadores del Ph) dentro de los 7 días previos y/o concomitante con el tratamiento con bosutinib)
8. Trastorno hereditario de insuficiencia de la médula ósea.
9. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al tratamiento con bosutinib (la recuperación de cualquier cirugía anterior debe completarse antes del día 1).

10. Historial de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye:

    • Antecedentes o insuficiencia cardíaca congestiva activa;
    • Arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes);
    • Síndrome QT prolongado congénito o adquirido diagnosticado o sospechado;
    • Historia de QTc prolongado.
11. QTc prolongado (>450 mseg, promedio de ECG por triplicado).
12. Necesidad de medicamentos que prolongan el intervalo QT.
13. Mujeres embarazadas y/o lactantes
14. Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregida debido a posibles efectos sobre el intervalo QT.
15. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
16. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo reciente o en curso que puede interferir con la ingesta o absorción del fármaco.
17. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral grave activa o no controlada.
18. Antecedentes conocidos de hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
19. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.