Myopikontroll med nye øyedråper

6.1. NULLHYPOTESER

Det er ingen forskjell i progresjonshastigheten for nærsynthet bestemt av endring i sfærisk ekvivalent brytningsfeil over tid mellom PX ved bruk av testøyedråper sammenlignet med PX i kontrollarmen.

Det er ingen forskjell i progresjonshastigheten av nærsynthet bestemt av endring i aksial lengde over tid mellom PX ved bruk av testøyedråper sammenlignet med PX i kontrollarmen.

6.2. BESKRIVELSE Statistisk analyse er planlagt å starte ved fullføring av prøveovervåking og innsending av forespørselsskjema for dataanalyse. Enhver foreløpig analyse vil bli utført som beskrevet i denne delen med mindre en dokumentert forespørsel er mottatt fra sponsoren og godkjent av prøve-PI.

Data lagret i relasjonsdatabaser vil bli importert til SPSS / STATA programvare for statistiske formål. Data vil bli undersøkt for kvalitet ved bruk av rekkeviddesjekker og frekvensfordeling. Underliggende fordelinger av variabler vil bli testet. Generelt vil variabler målt på en intervallskala med tilstrekkelig stor utvalgsstørrelse anses å følge en normalfordeling. Utdata fra den statistiske analysen som statistiske tabeller vil bli kopiert over til Excel. Alle statistiske resultater vil bli rapportert i Excel-format.

6.3. ANTALL DELTAKERE Tidligere studier indikerte at den årlige progresjonen av brytningsfeil hos asiatiske barn som brukte enkeltsynsbriller var -0,70 ± 0,45D. Det kreves derfor omtrent et minimum av 35 vellykkede påmeldte forsøkspersoner i hver studiegruppe for å demonstrere en statistisk signifikant 50 % forskjell i progresjon av nærsynthet (0,35 ± 0,45D) mellom test- og kontrollgrupper ved 5 % signifikansnivå med 80 % kraft , ved å bruke en 2-halet fordeling og anta 20 % frafall. Den detekterbare forskjellen på 0,35±0,45 tilsvarer en effektstørrelse på 0,78. G*power ble brukt til å beregne prøvestørrelsen.

6.4. SIGNIFIKANS En p-verdi mindre enn eller lik 5 % vil anses som statistisk signifikant.

6.5. INTERIMSANALYSE Den kliniske studien vil bruke minst én interimsanalyse. Statistiske justeringer av signifikansnivået for interimsanalyse vil være basert på en alfa-bruksfunksjon hvor informasjonsbrøken av årsdata på tidspunktet for interimsanalysen multipliseres med 5 %. Interimanalysen som brukes for å begrunne behovet for studieavslutning vil imidlertid sette den statistiske signifikansen til 1 %.

6.6. ANALYSE Deltakere som har påbegynt den kliniske utprøvingsbehandlingen vil bli inkludert i analysedatasettet. Årsaker og frekvensfordeling av deltakere som ble avbrutt ved baseline vil bli rapportert. Analysen av effektvariabler som subjektive vurderinger vil kun benytte planlagte og evaluerbare besøk. Analysen av sikkerhetsvariabler som uønskede reaksjoner vil inkludere alle besøk, inkludert alle ikke-planlagte besøk. Prøve-PI kan be om en analyse av kun de deltakerne som har fullført forsøket. Standard type analyse vil følge et Intent-to-Treat-prinsipp. Analyseplanen for hvert primært og sekundært endepunkt er beskrevet her.

6.6.1. Primært endepunkt: Nærsynt progresjon ved bruk av cykloplegisk sfærisk ekvivalent Sfærisk ekvivalent vil bli registrert på en intervallskala som oppnås direkte fra instrumentet. Progresjon av sfærisk ekvivalent definert som endringen fra baseline for hvert deltakerøye vil bli beregnet og oppsummert som gjennomsnitt ± standardavvik for hvert besøk. Progresjon vil bli analysert ved å bruke intent to treat-prinsippet ved lineær blandet modell. Denne modellen vil redegjøre for intra-subjekt-korrelasjonen på grunn av øyespesifikke data og gjentatte besøk ved å bruke tilfeldige avskjæringer. De faste effektene vil omfatte behandlingsgrupper og besøk. Emner vil bli vurdert som tilfeldige effekter. Modellen vil også inkludere forvirrende demografiske faktorer og baseline-avlesninger for å oppnå objektive estimater. Estimerte gjennomsnitt og dets konfidensgrenser vil bli rapportert basert på modellen.

Progresjon av sfærisk ekvivalent vil også bli konvertert til et binært format ved å bruke en progresjonsverdi som -0,5D. Binære utfallsvariabler vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon. Robust variansestimator vil bli brukt for å ta hensyn til innenfor emnekorrelasjon på grunn av øyespesifikke data.

6.6.2. Sekundært endepunkt: Nærsynt progresjon basert på endring i aksial lengde Aksial lengde vil bli registrert på en intervallskala som hentes direkte fra de respektive instrumentene. Progresjon av aksial lengde definert som endring fra baseline for hvert deltakerøye vil bli beregnet og oppsummert som gjennomsnitt ± standardavvik for hvert besøk. Progresjon i aksial lengde vil bli analysert ved å bruke intent to treat-prinsippet ved lineær blandet modell. Denne modellen vil redegjøre for intra-subjekt-korrelasjonen på grunn av øyespesifikke data og gjentatte besøk ved å bruke tilfeldige avskjæringer. De faste effektene vil omfatte behandlingsgrupper og besøk. Emner vil bli vurdert som tilfeldige effekter. Modellen vil også inkludere forvirrende demografiske faktorer og baseline-avlesninger for å oppnå objektive estimater. Estimerte gjennomsnitt og dets konfidensgrenser vil bli rapportert basert på modellen.

6.6.3. Uønskede hendelser Uønskede hendelser vil bli registrert på en binær skala fra 0 og 1, hvor 1 angir forekomsten av en ny hendelse. Data vil bli oppsummert som forekomst over deltakertid og som en prosentandel av deltaker- eller deltaker-øyne. Forekomsten av hendelsen over deltaker eller deltaker-øyne vil bli sammenlignet mellom prøvegrupper ved bruk av logistisk regresjon.

6.6.4. Andre variabler Data vil bli oppsummert som gjennomsnitt ± standardavvik for variabler målt på en intervallskala og median ± interkvartilområde for ordinalvariabler og prosenter for de som er kategoriske. Andre ofte brukte tester av signifikans ved hvert besøk kan inkludere parede t-tester og gruppe-t-test for parametriske data og Wilcoxon signerte rangeringstest og rangsumtest for ikke-parametriske data. Test av andre variabler kan også inkludere variansanalyse (ANOVA) og gjentatte mål ANOVA for å teste for faktorer mellom deltaker og innen deltaker. Test av andre kategoriske variabler kan inkludere McNemar's, Fisher's Exact og Chi-Square tester for innen- og mellom deltakerfaktorer

6.6.5. Statistiske justeringer Forskjellen mellom prøvegruppene vil bli konstatert ved baseline-besøket. Dersom det er signifikante forskjeller, kan grunnverdien brukes som en kovariatjustering i den statistiske modellen. Forskjellen fra baseline kan også beregnes og brukes til videre statistisk analyse. Dersom forskjellene er statistisk signifikante, men av lav klinisk signifikans, kan analysen gjennomføres uten disse justeringene. Den kliniske relevansen av grunnlinjeforskjellene vil imidlertid bli diskutert med studiens PI.

Samtidige flere gruppesammenlikninger i en post-hoc-analyse vil bli korrigert ved hjelp av Bonferroni-korreksjon. Ingen justeringer vil bli gjort for testing av flere endepunkter, for eksempel flere subjektive vurderinger.

6.6.6. Avvik fra statistisk plan Sluttanalysen vil bli utført som beskrevet i protokollen. Eventuelle endringer i denne planen vil bli dokumentert i forespørselsskjemaet for dataanalyse og må være behørig autorisert av studiens hovedetterforsker. Forespørselsskjemaet for dataanalyse vil bli oppbevart sammen med annen studiedokumentasjon.

6.7. UNDERGRUPPEANALYSE Den planlagte undergruppeanalysen vil kun brukes til å undersøke ytterligere hypoteser og ikke for å trekke noen konkluderende slutninger.

6.8. KRITERIER FOR AVSLUTNING AV PRØVEN FOR ENDELIG DATAANALYSE Prøveperioden vil bli avsluttet ved fullføring av det siste besøket av den siste aktive deltakeren eller hvis noen av betingelsene i avsnitt 6.4 (Tiltaksuttak) er oppfylt. En aktiv deltaker er en som er registrert i den kliniske studien og ikke har blitt avbrutt.

6.9. PROTOKOLLAVVIK PROSESS OG ANSVAR FOR DATA

Det kliniske utprøvingsteamet vil gjøre PI oppmerksom på avvik, som, i påvente av betydningen av avviket, vil diskutere med biostatistikeren og med sponsoren etter behov.

Når det er aktuelt, på slutten av hver protokoll, vil protokollavvik gjennomgås (maskeres) for å avgjøre om noen data skal ekskluderes fra den endelige analysen. En liste over protokollavvik og en anbefaling fra PI om hvordan dataene som samles inn ved det respektive besøket, vil bli gitt til sponsoren for godkjenning før dataanalyse.

Individuelle datapunkter som mangler vil bli ekskludert fra analyse som bare involverer de spesifikke variablene. En deltakers fullstendige besøksdata vil ikke bli ekskludert hvis noen av observasjonene mangler. Data fra ikke-planlagte besøk vil bare bli brukt til analyse av uønsket respons. Inkludering av uteliggere i analysen vil være basert på størrelsen på endringen i teststatistikk med og uten uteliggere. Outliers vil fortrinnsvis beholdes med mindre det er vesentlig endring i testresultatene.

Den kliniske øyelegen, i forbindelse med PI (Research Ophthalmologist), kan merke klinikkbesøket som "ikke evaluerbart" på eventuelle avvik som anses hensiktsmessig. Dette vil da bli brukt til å ekskludere det kliniske forsøksbesøket fra analysen. Enhver annen variabelspesifikk ekskludering vil bli oppført i analyseforespørselsskjemaet og godkjent av PI for forsøket.

Det genereres en liste over alle rapporterte protokollavvik, og denne informasjonen og eventuelle påfølgende analyser og kommentarer er inkludert i den endelige "Klinisk undersøkelse - Slutt på klinisk utprøvingsrapport".

KVALITETSKONTROLL OG KVALITETSSIKRING 7.1. CRTC-OVERVÅKING En monitor vil sikre at alle viktige dokumenter er på plass før studiestart og at alle deltakere har signert deltakerens informerte samtykkeskjema før noen studieprosedyrer utføres. Det vil ikke bli utført annen overvåking på grunn av prosjektets omfang.

7.2. PROTOKOLLENDRINGER Protokollendringer vil bli sendt til sponsoren og HREC for gjennomgang og godkjenning før implementering, med mindre endringen som kreves er å eliminere en umiddelbar fare for deltakerne, eller bare involverer administrative og/eller logistiske aspekter ved studiene (f.eks. endring i kontaktnummer).

7.3. PROTOKOLLAVVIK Etterforskeren vil ikke avvike fra protokollen med mindre avviket påvirker deltakernes rettigheter, sikkerhet og velvære. Ethvert avvik fra protokollen skal registreres sammen med en forklaring, inkludert korrigerende og forebyggende tiltak, og rapporteres til de påkrevde organer innen den angitte tidsrammen. Sponsoren er ansvarlig for å analysere og vurdere betydningen av avviket og avgjøre om data vil bli ekskludert.

7.4. VEDLIKEHOLD OG KALIBRERING AV UTSTYR Utstyr vil bli overvåket regelmessig for vedlikehold og kalibrering i henhold til relevante SOP-er for Institutt/CRTC, firma- og produktmanualer.

ETISKE HENSYN Protokollene krever HREC-godkjenning før oppstart og vil bli utført i henhold til gjeldende regulatoriske krav.

Etterforskeren skal sikre at protokollen, PI/ICF, etterforskerbrosjyren, tilgjengelig sikkerhetsinformasjon, informasjon om betaling og kompensasjon til deltakerne, reklame eller annen klinisk utprøvingsspesifikk informasjon gitt til deltakerne (inkludert potensielle deltakere), etterforskerens CV og/ eller bevis på passende kvalifikasjoner og annen dokumentasjon de måtte be om, sendes inn, gjennomgås og godkjennes av HREC. Eventuelle påfølgende endringer vil bli gjennomgått og godkjent av en HREC før implementering.

8.1. KONFIDENSIALITET Konfidensialitet vil bli opprettholdt gjennom hele studiene av alle involverte parter i samsvar med retningslinjer under seksjon 95 i Privacy Act 1998, og retningslinjer godkjent under Section 95a i Privacy Act 1998 (desember 2001). Data vil bli sikret mot uautorisert tilgang.

Personvern og konfidensialitet for informasjon om hver deltaker vil bli bevart i rapportene og enhver publisering av data fra kliniske forsøk.

8.2. INFORMERT SAMTYKKE Prosessen med informert samtykke og dokumentasjonen som skal brukes for forsøket vil bli gjennomgått og godkjent av HREC før bruk.

Prosessen med informert samtykke gir deltakeren løpende forklaringer som vil tillate dem å ta utdannede beslutninger om hvorvidt de skal begynne eller fortsette å delta i rettssaken. Etterforskeren vil diskutere rettssaken med deltakeren, og deltakeren vil ha mulighet til å stille spørsmål før, under og etter rettssaken. Deltakeren vil bli informert om at de når som helst under deres involvering i rettssaken har mulighet til å trekke tilbake dette samtykket.

PI/ICF gir et sammendrag av forsøket, inkludert formål, prosedyrer og tidsplan, potensielle risikoer og fordeler og alternative behandlinger. Den forklarer også deltakerens rettigheter en gang i rettssaken. Deltakeren får tilstrekkelig tid til å vurdere om de skal delta eller ikke, og hvis de samtykker i å delta frivillig, gir de sitt samtykke ved å signere PI/ICF.