Kurzsichtigkeitskontrolle mit neuartigen Augentropfen

6.1. NULL-HYPOTHESEN

Es gibt keinen Unterschied in der Progressionsrate der Myopie, bestimmt durch die Änderung des sphärischen äquivalenten Brechungsfehlers im Laufe der Zeit zwischen PX unter Verwendung von Testaugentropfen im Vergleich zu PX im Kontrollarm.

Es gibt keinen Unterschied in der Progressionsrate der Myopie, bestimmt durch die Änderung der axialen Länge im Laufe der Zeit, zwischen PX unter Verwendung von Testaugentropfen im Vergleich zu PX im Kontrollarm.

6.2. BESCHREIBUNG Die statistische Analyse soll nach Abschluss der Studienüberwachung und der Einreichung des Datenanalyse-Anforderungsformulars beginnen. Jede Zwischenanalyse wird wie in diesem Abschnitt beschrieben durchgeführt, es sei denn, es wird eine dokumentierte Anfrage vom Sponsor erhalten und vom Studien-PI genehmigt.

Daten, die in relationalen Datenbanken gespeichert sind, werden zu statistischen Zwecken in SPSS / STATA-Software importiert. Die Qualität der Daten wird anhand von Reichweitenprüfungen und Häufigkeitsverteilungen untersucht. Zugrunde liegende Verteilungen von Variablen werden getestet. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass Variablen, die auf einer Intervallskala mit einem ausreichend großen Stichprobenumfang gemessen werden, einer Normalverteilung folgen. Ausgaben aus der statistischen Analyse wie statistische Tabellen werden nach Excel kopiert. Alle statistischen Ergebnisse werden im Excel-Format gemeldet.

6.3. ANZAHL DER TEILNEHMER Frühere Studien zeigten, dass die jährliche Progression der Fehlsichtigkeit bei asiatischen Kindern, die eine Einstärkenbrille trugen, -0,70 ± 0,45 dpt betrug. Daher sind in jeder Studiengruppe ungefähr mindestens 35 erfolgreich aufgenommene Probanden erforderlich, um einen statistisch signifikanten Unterschied von 50 % in der Myopieprogression (0,35 ± 0,45 D) zwischen Test- und Kontrollgruppe auf dem Signifikanzniveau von 5 % mit 80 % Aussagekraft nachzuweisen , unter Verwendung einer 2-seitigen Verteilung und unter der Annahme von 20 % Dropouts. Der nachweisbare Unterschied von 0,35 ± 0,45 entspricht einer Effektgröße von 0,78. G*power wurde verwendet, um die Stichprobengröße zu berechnen.

6.4. SIGNIFIKANZ Ein p-Wert kleiner oder gleich 5 % wird als statistisch signifikant betrachtet.

6.5. ZWISCHENANALYSE Die klinische Studie wird mindestens eine Zwischenanalyse beinhalten. Statistische Anpassungen des Signifikanzniveaus für die Zwischenanalyse basieren auf einer Alpha-Ausgabenfunktion, bei der der Informationsanteil der jährlichen Daten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse mit 5 % multipliziert wird. Die zur Begründung der Notwendigkeit des Studienabbruchs herangezogene Zwischenanalyse wird die statistische Signifikanz jedoch auf 1 % setzen.

6.6. ANALYSE Teilnehmer, die mit der klinischen Studienbehandlung begonnen haben, werden in den Analysedatensatz aufgenommen. Gründe und Häufigkeitsverteilung von Teilnehmern, die zu Beginn der Studie abgebrochen wurden, werden berichtet. Die Analyse von Wirksamkeitsvariablen wie subjektiven Bewertungen verwendet nur geplante und auswertbare Besuche. Die Analyse von Sicherheitsvariablen wie Nebenwirkungen umfasst alle Besuche, einschließlich aller außerplanmäßigen Besuche. Der Studien-PI kann eine Analyse nur der Teilnehmer anfordern, die die Studie abgeschlossen haben. Die Standardanalyse folgt einem Intent-to-Treat-Prinzip. Der Analyseplan für jeden primären und sekundären Endpunkt wird hier beschrieben.

6.6.1. Primärer Endpunkt: Progression der Kurzsichtigkeit unter Verwendung des zykloplegischen sphärischen Äquivalents Das sphärische Äquivalent wird auf einer Intervallskala aufgezeichnet, die direkt vom Instrument erhalten wird. Die Progression des sphärischen Äquivalents, definiert als die Änderung von der Grundlinie für jedes Teilnehmerauge, wird berechnet und als Mittelwert ± Standardabweichungen für jeden Besuch zusammengefasst. Die Progression wird anhand des Intent-to-treat-Prinzips durch ein lineares gemischtes Modell analysiert. Dieses Modell berücksichtigt die Intra-Subjekt-Korrelation aufgrund augenspezifischer Daten und wiederholter Besuche, indem es zufällige Intercepts des Subjekts verwendet. Die festen Wirkungen umfassen Behandlungsgruppen und Besuche. Subjekte werden als Zufallseffekte berücksichtigt. Das Modell wird auch verwirrende demografische Faktoren und Ausgangswerte beinhalten, um unvoreingenommene Schätzungen zu erhalten. Geschätzte Mittelwerte und ihre Konfidenzgrenzen werden basierend auf dem Modell gemeldet.

Die Progression des sphärischen Äquivalents wird ebenfalls in ein Binärformat konvertiert, indem ein Progressionswert wie -0,5D verwendet wird. Binäre Ergebnisvariablen werden mittels logistischer Regression analysiert. Ein robuster Varianzschätzer wird verwendet, um die Korrelation innerhalb des Subjekts aufgrund augenspezifischer Daten zu berücksichtigen.

6.6.2. Sekundärer Endpunkt: Progression der Myopie basierend auf der Änderung der Achslänge Die Achslänge wird auf einer Intervallskala aufgezeichnet, die direkt von den jeweiligen Instrumenten erhalten wird. Die Progression der axialen Länge, definiert als die Änderung von der Grundlinie für jedes teilnehmende Auge, wird berechnet und als Mittelwert ± Standardabweichungen für jeden Besuch zusammengefasst. Die Progression der Achslänge wird nach dem Intent-to-treat-Prinzip durch ein lineares gemischtes Modell analysiert. Dieses Modell berücksichtigt die Intra-Subjekt-Korrelation aufgrund augenspezifischer Daten und wiederholter Besuche, indem es zufällige Intercepts des Subjekts verwendet. Die festen Wirkungen umfassen Behandlungsgruppen und Besuche. Subjekte werden als Zufallseffekte berücksichtigt. Das Modell wird auch verwirrende demografische Faktoren und Ausgangswerte beinhalten, um unvoreingenommene Schätzungen zu erhalten. Geschätzte Mittelwerte und ihre Konfidenzgrenzen werden basierend auf dem Modell gemeldet.

6.6.3. Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse werden auf einer binären Skala von 0 und 1 erfasst, wobei 1 das Auftreten eines neuen Ereignisses bezeichnet. Die Daten werden als Inzidenz über die Teilnehmerzeit und als Prozentsatz der Teilnehmer oder Teilnehmeraugen zusammengefasst. Das Auftreten des Ereignisses über den Augen des Teilnehmers oder Teilnehmers wird zwischen den Versuchsgruppen unter Verwendung logistischer Regression verglichen.

6.6.4. Andere Variablen Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen für Variablen, die auf einer Intervallskala gemessen werden, und als Median ± Interquartilbereich für ordinale Variablen und Prozentsätze für diejenigen, die kategorial sind, zusammengefasst. Andere häufig verwendete Signifikanztests bei jedem Besuch können gepaarte t-Tests und Gruppen-t-Tests für parametrische Daten und den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test und Rangsummentest für nicht-parametrische Daten umfassen. Der Test anderer Variablen kann auch eine Varianzanalyse (ANOVA) und eine ANOVA mit wiederholten Messungen umfassen, um Faktoren zwischen Teilnehmern und innerhalb der Teilnehmer zu testen. Der Test anderer kategorialer Variablen kann McNemar-, Fisher's Exact- und Chi-Quadrat-Tests für Faktoren innerhalb und zwischen den Teilnehmern umfassen

6.6.5. Statistische Anpassungen Der Unterschied zwischen den Versuchsgruppen wird beim Baseline-Besuch ermittelt. Bei signifikanten Unterschieden kann der Ausgangswert als Kovariatenanpassung im statistischen Modell verwendet werden. Die Differenz zur Grundlinie kann auch berechnet und für weitere statistische Analysen verwendet werden. Wenn die Unterschiede statistisch signifikant, aber von geringer klinischer Signifikanz sind, kann die Analyse ohne diese Anpassungen durchgeführt werden. Die klinische Relevanz der Baseline-Unterschiede wird jedoch mit dem Studien-PI besprochen.

Gleichzeitige Mehrfachgruppenvergleiche in einer Post-Hoc-Analyse werden mit der Bonferroni-Korrektur korrigiert. Es werden keine Anpassungen für das Testen mehrerer Endpunkte vorgenommen, wie z. B. mehrere subjektive Bewertungen.

6.6.6. Abweichungen vom statistischen Plan Die Studienabschlussanalyse wird wie im Protokoll beschrieben durchgeführt. Alle Änderungen an diesem Plan werden im Datenanalyse-Anforderungsformular dokumentiert und müssen vom Studienleiter ordnungsgemäß genehmigt werden. Das Datenanalyse-Anforderungsformular wird zusammen mit anderen Studienunterlagen aufbewahrt.

6.7. UNTERGRUPPENANALYSE Die geplante Untergruppenanalyse dient nur dazu, weitere Hypothesen zu untersuchen und keine abschließenden Schlussfolgerungen zu ziehen.

6.8. KRITERIEN FÜR DIE BEENDIGUNG DER STUDIE FÜR DIE ABSCHLIESSENDE DATENANALYSE Die Studie wird nach Abschluss des letzten Besuchs durch den letzten aktiven Teilnehmer beendet oder wenn eine der Bedingungen von Abschnitt 6.4 (Rücktritt des Teilnehmers) erfüllt ist. Ein aktiver Teilnehmer ist jemand, der in die klinische Studie eingeschrieben ist und nicht abgebrochen wurde.

6.9. PROTOKOLLABWEICHUNGSPROZESS UND VERANTWORTLICHKEIT VON DATEN

Das klinische Studienteam wird Abweichungen dem PI zur Kenntnis bringen, der je nach Bedarf mit dem Biostatistiker und dem Sponsor besprechen wird, bis die Signifikanz der Abweichung vorliegt.

Gegebenenfalls werden am Ende jedes Protokolls Protokollabweichungen überprüft (maskiert), um festzustellen, ob Daten von der endgültigen Analyse ausgeschlossen werden sollten. Eine Liste der Protokollabweichungen und eine Empfehlung des PI, wie die bei dem jeweiligen Besuch gesammelten Daten zu verwenden sind, werden dem Sponsor vor der Datenanalyse zur Genehmigung vorgelegt.

Einzelne fehlende Datenpunkte werden von der Analyse ausgeschlossen, die nur diese spezifischen Variablen betrifft. Die vollständigen Besuchsdaten eines Teilnehmers werden nicht ausgeschlossen, wenn einige der Beobachtungen fehlen. Daten von außerplanmäßigen Besuchen werden nur für die Analyse der Nebenwirkungen verwendet. Die Einbeziehung von Ausreißern in die Analyse basiert auf dem Ausmaß der Änderung in den Teststatistiken mit und ohne die Ausreißer. Ausreißer werden vorzugsweise beibehalten, es sei denn, es gibt eine signifikante Änderung der Testergebnisse.

Der klinische Augenarzt kann in Verbindung mit dem PI (Forschungsaugenarzt) den Klinikbesuch als „nicht auswertbar“ bei allen als angemessen erachteten Abweichungen kennzeichnen. Dies würde dann verwendet werden, um den klinischen Studienbesuch von der Analyse auszuschließen. Jeder andere variablenspezifische Ausschluss wird im Analyseanforderungsformular aufgeführt und vom Studien-PI genehmigt.

Es wird eine Liste aller gemeldeten Protokollabweichungen erstellt, und diese Informationen sowie alle nachfolgenden Analysen und Kommentare werden in den endgültigen „Bericht über die klinische Untersuchung – Ende der klinischen Prüfung“ aufgenommen.

QUALITÄTSKONTROLLE UND QUALITÄTSSICHERUNG 7.1. CRTC-ÜBERWACHUNG Ein Überwacher stellt sicher, dass alle wesentlichen Dokumente vor Beginn der Studie vorhanden sind und dass alle Teilnehmer die Einverständniserklärung der Teilnehmer unterzeichnet haben, bevor Studienverfahren durchgeführt werden. Aufgrund des Umfangs des Projekts wird keine weitere Überwachung durchgeführt.

7.2. PROTOKOLLÄNDERUNGEN Protokolländerungen werden dem Sponsor und HREC vor der Umsetzung zur Überprüfung und Genehmigung vorgelegt, es sei denn, die erforderliche Änderung soll eine unmittelbare Gefahr für die Teilnehmer beseitigen oder betrifft nur administrative und/oder logistische Aspekte der Studien (z. Änderung der Telefonnummern).

7.3. PROTOKOLLABWEICHUNGEN Der Ermittler weicht nicht vom Protokoll ab, es sei denn, die Abweichung beeinträchtigt die Rechte, die Sicherheit und das Wohlbefinden der Teilnehmer. Jede Abweichung vom Protokoll ist zusammen mit einer Erläuterung einschließlich Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen zu protokollieren und den erforderlichen Stellen innerhalb des festgelegten Zeitrahmens zu melden. Der Sponsor ist dafür verantwortlich, die Signifikanz der Abweichung zu analysieren und zu bewerten und zu bestimmen, ob Daten ausgeschlossen werden.

7.4. WARTUNG UND KALIBRIERUNG DER AUSRÜSTUNG Die Ausrüstung wird regelmäßig auf Wartung und Kalibrierung gemäß den relevanten Instituts-/CRTC-SOPs, Unternehmens- und Produkthandbüchern überwacht.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Die Protokolle müssen vor Beginn von der HREC genehmigt werden und werden gemäß den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt.

Der Prüfarzt muss sicherstellen, dass das Protokoll, die PI/ICF, die Prüfarztbroschüre, verfügbare Sicherheitsinformationen, Informationen über Zahlungen und Entschädigungen an die Teilnehmer, Werbung oder alle klinischen studienspezifischen Informationen, die den Teilnehmern (einschließlich potenziellen Teilnehmern) zur Verfügung gestellt werden, der Lebenslauf des Prüfarztes und/ oder Nachweise über angemessene Qualifikationen und alle anderen von ihnen angeforderten Unterlagen werden vom HREC eingereicht, überprüft und genehmigt. Alle nachfolgenden Änderungen werden vor der Umsetzung von einem HREC überprüft und genehmigt.

8.1. VERTRAULICHKEIT Die Vertraulichkeit wird während der Studien von allen beteiligten Parteien in Übereinstimmung mit den Richtlinien unter Abschnitt 95 des Datenschutzgesetzes von 1998 und den gemäß Abschnitt 95a des Datenschutzgesetzes von 1998 (Dezember 2001) genehmigten Richtlinien gewahrt. Die Daten werden vor unbefugtem Zugriff gesichert.

Datenschutz und Vertraulichkeit von Informationen über jeden Teilnehmer werden in den Berichten und jeder Veröffentlichung der Daten der klinischen Studie gewahrt.

8.2. INFORMIERTE EINWILLIGUNG Der Prozess der informierten Zustimmung und die Dokumentation, die für die Studie verwendet werden sollen, werden vor der Verwendung vom HREC überprüft und genehmigt.

Der Prozess der informierten Zustimmung bietet dem Teilnehmer fortlaufende Erklärungen, die es ihm ermöglichen, fundierte Entscheidungen darüber zu treffen, ob er mit der Teilnahme an der Studie beginnen oder fortfahren soll. Der Prüfarzt bespricht die Studie mit dem Teilnehmer und der Teilnehmer hat die Möglichkeit, vor, während und nach der Studie Fragen zu stellen. Der Teilnehmer wird darüber informiert, dass er während seiner Teilnahme an der Studie jederzeit die Möglichkeit hat, diese Einwilligung zu widerrufen.

Die PI/ICF bietet eine Zusammenfassung der Studie, einschließlich Zweck, Verfahren und Zeitplan, potenzieller Risiken und Vorteile sowie alternativer Behandlungen. Es erklärt auch die Rechte des Teilnehmers einmal in der Studie. Dem Teilnehmer wird ausreichend Zeit gegeben, um zu überlegen, ob er teilnehmen möchte oder nicht, und wenn er einer freiwilligen Teilnahme zustimmt, erklärt er sein Einverständnis durch Unterzeichnung des PI/ICF.