Myopiecontrole met nieuwe oogdruppels

6.1. NULL HYPOTHESE

Er is geen verschil in de mate van progressie van bijziendheid zoals bepaald door verandering in sferische equivalente brekingsfout in de loop van de tijd tussen PX met oogdruppels vergeleken met PX in de controle-arm.

Er is geen verschil in de mate van progressie van bijziendheid zoals bepaald door verandering in axiale lengte in de tijd tussen PX met behulp van testoogdruppels vergeleken met PX in de controle-arm.

6.2. BESCHRIJVING Het is de bedoeling dat de statistische analyse begint na voltooiing van de proefmonitoring en indiening van het aanvraagformulier voor gegevensanalyse. Elke tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd zoals beschreven in deze sectie, tenzij een gedocumenteerd verzoek van de sponsor is ontvangen en is goedgekeurd door de PI van het onderzoek.

Gegevens die zijn opgeslagen in relationele databases worden geïmporteerd in SPSS / STATA-software voor statistische doeleinden. De kwaliteit van de gegevens wordt onderzocht met behulp van bereikcontroles en frequentieverdeling. Onderliggende verdelingen van variabelen worden getest. Over het algemeen zullen variabelen gemeten op een intervalschaal met een voldoende grote steekproefomvang worden beschouwd als normaal verdeeld. Uitvoer van de statistische analyse, zoals statistische tabellen, wordt naar Excel gekopieerd. Alle statistische resultaten worden gerapporteerd in Excel-formaat.

6.3. AANTAL DEELNEMERS Eerdere studies gaven aan dat de jaarlijkse progressie van brekingsafwijkingen bij Aziatische kinderen die een enkelvoudige bril droegen -0,70 ± 0,45D was. Er zijn dus ongeveer minimaal 35 met succes ingeschreven proefpersonen nodig in elke onderzoeksgroep om een ​​statistisch significant verschil van 50% in myopieprogressie (0,35 ± 0,45D) tussen test- en controlegroepen aan te tonen op het significantieniveau van 5% met 80% vermogen , gebruikmakend van een tweezijdige verdeling en uitgaande van 20% uitvallers. Het detecteerbare verschil van 0,35 ± 0,45 komt overeen met een effectgrootte van 0,78. G*power werd gebruikt om de steekproefomvang te berekenen.

6.4. SIGNIFICANTIE Een p-waarde kleiner dan of gelijk aan 5% wordt als statistisch significant beschouwd.

6.5. TUSSENTIJDSE ANALYSE De klinische proef zal ten minste één tussentijdse analyse gebruiken. Statistische aanpassingen van het significantieniveau voor tussentijdse analyse zullen worden gebaseerd op een alfa-bestedingsfunctie waarbij de informatiefractie van de jaargegevens op het moment van de tussentijdse analyse wordt vermenigvuldigd met 5%. De tussentijdse analyse die wordt gebruikt om de noodzaak van studiebeëindiging te rechtvaardigen, stelt de statistische significantie echter vast op 1%.

6.6. ANALYSE Deelnemers die met de klinische proefbehandeling zijn begonnen, worden opgenomen in de analysedataset. Redenen en frequentieverdeling van deelnemers die bij baseline zijn gestopt, worden gerapporteerd. Bij de analyse van werkzaamheidsvariabelen zoals subjectieve beoordelingen worden alleen geplande en evalueerbare bezoeken gebruikt. De analyse van veiligheidsvariabelen zoals negatieve reacties omvat alle bezoeken, inclusief alle ongeplande bezoeken. De proef-PI kan een analyse aanvragen van alleen die deelnemers die de proef hebben voltooid. Het standaardtype analyse volgt een Intent-to-Treat-principe. Het analyseplan voor elk primair en secundair eindpunt wordt hier beschreven.

6.6.1. Primair eindpunt: Myopische progressie met behulp van cycloplegisch sferisch equivalent Sferisch equivalent wordt geregistreerd op een intervalschaal zoals rechtstreeks verkregen van het instrument. Progressie van sferisch equivalent gedefinieerd als de verandering ten opzichte van de basislijn voor elk deelnemeroog zal worden berekend en samengevat als gemiddelden ± standaarddeviaties voor elk bezoek. Progressie zal worden geanalyseerd met behulp van het intent-to-treat-principe door middel van een lineair gemengd model. Dit model houdt rekening met de intra-subjectcorrelatie als gevolg van oogspecifieke gegevens en herhaalde bezoeken door gebruik te maken van willekeurige onderscheppingen van subjecten. De vaste effecten omvatten behandelgroepen en bezoeken. Onderwerpen worden in aanmerking genomen als willekeurige effecten. Het model zal ook verstorende demografische factoren en basiswaarden bevatten om onbevooroordeelde schattingen te verkrijgen. Geschatte gemiddelden en de bijbehorende betrouwbaarheidsgrenzen worden gerapporteerd op basis van het model.

Progressie van sferisch equivalent wordt ook geconverteerd naar een binair formaat met een progressiewaarde zoals -0,5D. Binaire uitkomstvariabelen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie. Robuuste variantieschatter zal worden gebruikt om rekening te houden met correlatie binnen het onderwerp vanwege oogspecifieke gegevens.

6.6.2. Secundair eindpunt: progressie van bijziendheid op basis van verandering van de axiale lengte De axiale lengte wordt geregistreerd op een intervalschaal zoals rechtstreeks verkregen van de respectieve instrumenten. De voortgang van de axiale lengte, gedefinieerd als de verandering ten opzichte van de basislijn voor elk deelnemeroog, wordt berekend en samengevat als gemiddelden ± standaarddeviaties voor elk bezoek. Progressie in axiale lengte zal worden geanalyseerd met behulp van het intent-to-treat-principe door middel van een lineair gemengd model. Dit model houdt rekening met de intra-subjectcorrelatie als gevolg van oogspecifieke gegevens en herhaalde bezoeken door gebruik te maken van willekeurige onderscheppingen van subjecten. De vaste effecten omvatten behandelgroepen en bezoeken. Onderwerpen worden in aanmerking genomen als willekeurige effecten. Het model zal ook verstorende demografische factoren en basiswaarden bevatten om onbevooroordeelde schattingen te verkrijgen. Geschatte gemiddelden en de bijbehorende betrouwbaarheidsgrenzen worden gerapporteerd op basis van het model.

6.6.3. Bijwerkingen Bijwerkingen worden geregistreerd op een binaire schaal van 0 en 1, waarbij 1 de incidentie van een nieuwe gebeurtenis aangeeft. De gegevens worden samengevat als incidentie gedurende de tijd van de deelnemer en als percentage van de deelnemer of de ogen van de deelnemer. De incidentie van de gebeurtenis over de deelnemer of de ogen van de deelnemer zal worden vergeleken tussen proefgroepen met behulp van logistische regressie.

6.6.4. Andere variabelen Gegevens worden samengevat als gemiddelden ± standaarddeviaties voor variabelen gemeten op een intervalschaal en mediaan ± interkwartielbereik voor ordinale variabelen en percentages voor categorische variabelen. Andere veelgebruikte significantietesten bij elk bezoek zijn gepaarde t-testen en groeps-t-testen voor parametrische gegevens en Wilcoxon ondertekende rangtest en rangsomtest voor niet-parametrische gegevens. Het testen van andere variabelen kan ook Variantieanalyse (ANOVA) en ANOVA met herhaalde metingen omvatten om te testen op factoren tussen deelnemers en binnen deelnemers. Testen van andere categorische variabelen kunnen McNemar's, Fisher's Exact en Chi-Square-testen zijn voor factoren binnen en tussen deelnemers

6.6.5. Statistische aanpassingen Verschillen tussen proefgroepen zullen worden vastgesteld tijdens het basisbezoek. Als er significante verschillen zijn, kan de basislijnwaarde worden gebruikt als een covariabele aanpassing in het statistische model. Het verschil met de basislijn kan ook worden berekend en gebruikt voor verdere statistische analyse. Als de verschillen statistisch significant zijn, maar weinig klinisch significant, kan de analyse worden uitgevoerd zonder deze aanpassingen. De klinische relevantie van de basislijnverschillen zal echter worden besproken met de PI van de studie.

Gelijktijdige vergelijkingen van meerdere groepen in een post-hocanalyse worden gecorrigeerd met Bonferroni-correctie. Er worden geen aanpassingen gemaakt voor het testen van meerdere eindpunten, zoals meerdere subjectieve beoordelingen.

6.6.6. Afwijkingen van statistisch plan De analyse van het einde van het onderzoek wordt uitgevoerd zoals beschreven in het protocol. Alle wijzigingen aan dit plan zullen worden gedocumenteerd in het aanvraagformulier voor gegevensanalyse en moeten naar behoren worden geautoriseerd door de hoofdonderzoeker van het onderzoek. Het aanvraagformulier voor gegevensanalyse wordt samen met andere onderzoeksdocumentatie bewaard.

6.7. SUBGROEPANALYSE De geplande subgroepanalyse zal alleen worden gebruikt om verdere hypothesen te onderzoeken en niet om sluitende gevolgtrekkingen te maken.

6.8. CRITERIA VOOR BEËINDIGING VAN DE PROEF VOOR EINDGEGEVENSANALYSE De proef wordt beëindigd na voltooiing van het laatste bezoek door de laatste actieve deelnemer of als aan een van de voorwaarden van paragraaf 6.4 (Terugtrekking van een deelnemer) is voldaan. Een actieve deelnemer is iemand die is ingeschreven in de klinische proef en niet is gestopt.

6.9. PROTOCOL AFWIJKINGSPROCES EN VERANTWOORDELIJKHEID VAN GEGEVENS

Het klinisch onderzoeksteam zal afwijkingen onder de aandacht brengen van de PI die, in afwachting van de significantie van de afwijking, deze zal bespreken met de biostatisticus en met de sponsor, indien nodig.

Indien van toepassing zullen aan het einde van elk protocol protocolafwijkingen worden beoordeeld (gemaskeerd) om te bepalen of er gegevens moeten worden uitgesloten van de uiteindelijke analyse. Een lijst met protocolafwijkingen en een aanbeveling van de PI met betrekking tot het gebruik van de gegevens die tijdens het betreffende bezoek zijn verzameld, wordt ter goedkeuring aan de sponsor gegeven voorafgaand aan de gegevensanalyse.

Individuele gegevenspunten die ontbreken, worden uitgesloten van analyse waarbij alleen die specifieke variabelen betrokken zijn. De volledige bezoekgegevens van een deelnemer worden niet uitgesloten als enkele waarnemingen ontbreken. Gegevens van ongeplande bezoeken worden alleen gebruikt voor analyse van negatieve reacties. Opname van uitschieters in de analyse zal gebaseerd zijn op de omvang van de verandering in teststatistieken met en zonder de uitbijters. Uitschieters worden bij voorkeur behouden, tenzij er een significante verandering in de testresultaten is.

De klinische oogarts kan, in samenwerking met de PI (onderzoeksoogarts), het bezoek aan de kliniek bestempelen als "niet evalueerbaar" op eventuele afwijkingen die passend worden geacht. Dit zou dan worden gebruikt om het bezoek aan de klinische proef uit te sluiten van de analyse. Elke andere variabele-specifieke uitsluiting wordt vermeld in het analyseaanvraagformulier en goedgekeurd door de onderzoeks-PI.

Er wordt een lijst gegenereerd van alle gerapporteerde protocolafwijkingen, en deze informatie en eventuele daaropvolgende analyse en commentaar wordt opgenomen in het definitieve "Klinisch onderzoek - Einde van het klinische proefrapport".

KWALITEITSCONTROLE EN KWALITEITSBORGING 7.1. CRTC-MONITORING Een monitor zorgt ervoor dat alle essentiële documenten aanwezig zijn voordat de studie begint en dat alle deelnemers het geïnformeerde toestemmingsformulier voor de deelnemer hebben ondertekend voordat er onderzoeksprocedures worden uitgevoerd. Vanwege de omvang van het project zal geen andere monitoring worden uitgevoerd.

7.2. PROTOCOLWIJZIGINGEN Protocolwijzigingen zullen ter beoordeling en goedkeuring worden voorgelegd aan de sponsor en HREC voorafgaand aan implementatie, tenzij de vereiste wijziging een direct gevaar voor deelnemers wegneemt, of alleen administratieve en/of logistieke aspecten van de onderzoeken betreft (bijv. verandering van contactnummers).

7.3. AFWIJKINGEN VAN HET PROTOCOL De onderzoeker zal niet afwijken van het protocol, behalve als de afwijking de rechten, veiligheid en het welzijn van deelnemers aantast. Elke afwijking van het protocol wordt geregistreerd samen met een toelichting, inclusief corrigerende en preventieve maatregelen en wordt binnen de gestelde termijn gerapporteerd aan de vereiste instanties. De sponsor is verantwoordelijk voor het analyseren en beoordelen van de significantie van de afwijking en het bepalen of gegevens worden uitgesloten.

7.4. ONDERHOUD EN KALIBRATIE VAN APPARATUUR Apparatuur zal regelmatig worden gecontroleerd op onderhoud en kalibratie volgens relevante Institute / CRTC SOP's, bedrijfs- en producthandleidingen.

ETHISCHE OVERWEGINGEN De protocollen vereisen HREC-goedkeuring vóór aanvang en zullen worden uitgevoerd volgens de toepasselijke wettelijke vereisten.

De Onderzoeker moet ervoor zorgen dat het protocol, PI/ICF, de Onderzoekersbrochure, beschikbare veiligheidsinformatie, informatie over betaling en compensatie aan deelnemers, advertenties of andere klinische proefspecifieke informatie die wordt verstrekt aan deelnemers (inclusief potentiële deelnemers), het CV van de Onderzoeker en/of of bewijs van passende kwalificaties en alle andere documentatie die zij kunnen vragen, worden ingediend, beoordeeld en goedgekeurd door de HREC. Eventuele latere wijzigingen zullen vóór implementatie worden beoordeeld en goedgekeurd door een HREC.

8.1. VERTROUWELIJKHEID Alle betrokken partijen zullen tijdens de onderzoeken vertrouwelijkheid betrachten in overeenstemming met de richtlijnen onder Sectie 95 van de Privacy Act 1998 en de richtlijnen die zijn goedgekeurd onder Sectie 95a van de Privacy Act 1998 (december 2001). Gegevens worden beveiligd tegen ongeoorloofde toegang.

Privacy en vertrouwelijkheid van informatie over elke deelnemer zullen worden bewaard in de rapporten en elke publicatie van de gegevens van de klinische proef.

8.2. GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING Het proces van geïnformeerde toestemming en de documentatie die voor het onderzoek moeten worden gebruikt, zullen voorafgaand aan gebruik worden beoordeeld en goedgekeurd door de HREC.

Het proces van geïnformeerde toestemming biedt de deelnemer doorlopende uitleg die hen in staat stelt weloverwogen beslissingen te nemen over het starten of voortzetten van deelname aan het onderzoek. De Onderzoeker bespreekt het onderzoek met de deelnemer en de deelnemer krijgt de gelegenheid om voor, tijdens en na het onderzoek vragen te stellen. De deelnemer wordt geïnformeerd dat hij op elk moment tijdens zijn deelname aan het onderzoek de mogelijkheid heeft om deze toestemming in te trekken.

De PI/ICF geeft een samenvatting van het onderzoek, inclusief het doel, de procedures en het schema, mogelijke risico's en voordelen, en alternatieve behandelingen. Het legt ook de rechten van de deelnemer een keer in het proces uit. De deelnemer krijgt voldoende tijd om te overwegen om al dan niet deel te nemen en als hij ermee instemt vrijwillig deel te nemen, geeft hij zijn toestemming door de PI/ICF te ondertekenen.