Controle da miopia com novos colírios

6.1. HIPÓTESES NULAS

Não há diferença na taxa de progressão da miopia conforme determinado pela mudança no erro refrativo equivalente esférico ao longo do tempo entre PX usando colírios de teste em comparação com PX no braço de controle.

Não há diferença na taxa de progressão da miopia conforme determinado pela mudança no comprimento axial ao longo do tempo entre PX usando colírios de teste em comparação com PX no braço de controle.

6.2. DESCRIÇÃO A análise estatística está planejada para começar após a conclusão do monitoramento do estudo e o envio do formulário de solicitação de análise de dados. Qualquer análise provisória será conduzida conforme descrito nesta seção, a menos que uma solicitação documentada seja recebida do Patrocinador e aprovada pelo PI experimental.

Os dados armazenados em bancos de dados relacionais serão importados para o software SPSS/STATA para fins estatísticos. Os dados serão investigados quanto à qualidade usando verificações de alcance e distribuição de frequência. As distribuições subjacentes das variáveis ​​serão testadas. Em geral, variáveis ​​medidas em uma escala de intervalo com um tamanho de amostra suficientemente grande serão consideradas como seguindo uma distribuição normal. Os resultados da análise estatística, como tabelas estatísticas, serão copiados para o Excel. Todos os resultados estatísticos serão reportados em formato Excel.

6.3. NÚMERO DE PARTICIPANTES Estudos anteriores indicaram que a progressão anual do erro de refração em crianças asiáticas que usam óculos de visão única foi de -0,70 ± 0,45D. Assim, aproximadamente um mínimo de 35 indivíduos inscritos com sucesso são necessários em cada grupo de estudo para demonstrar uma diferença estatisticamente significativa de 50% na progressão da miopia (0,35 ± 0,45D) entre os grupos de teste e controle no nível de 5% de significância com 80% de poder , usando uma distribuição bicaudal e assumindo 20% de desistências. A diferença detectável de 0,35±0,45 equivale a um tamanho de efeito de 0,78. A potência G* foi usada para calcular o tamanho da amostra.

6.4. SIGNIFICÂNCIA Um valor de p menor ou igual a 5% será considerado estatisticamente significativo.

6.5. ANÁLISE INTERINA O ensaio clínico empregará pelo menos uma análise interina. Os ajustes estatísticos para o nível de significância para análise interina serão baseados em uma função de gasto alfa onde a fração de informação dos dados anuais no momento da análise interina será multiplicada por 5%. No entanto, a análise interina usada para justificar a necessidade de encerramento do estudo definirá a significância estatística de 1%.

6.6. ANÁLISE Os participantes que iniciaram o tratamento do ensaio clínico serão incluídos no conjunto de dados de análise. Os motivos e a distribuição de frequência dos participantes descontinuados na linha de base serão relatados. A análise das variáveis ​​de eficácia, como classificações subjetivas, empregará apenas visitas agendadas e avaliáveis. A análise das variáveis ​​de segurança, como respostas adversas, incluirá todas as visitas, incluindo todas as visitas não programadas. O PI do ensaio pode solicitar uma análise apenas dos participantes que concluíram o ensaio. O tipo padrão de análise seguirá um princípio de Intenção de Tratar. O plano de análise para cada endpoint primário e secundário é descrito aqui.

6.6.1. Ponto final primário: Progressão da miopia usando equivalente esférico cicloplégico O equivalente esférico será registrado em uma escala de intervalo obtida diretamente do instrumento. A progressão do equivalente esférico definido como a alteração da linha de base para cada olho do participante será computada e resumida como média ± desvio padrão para cada visita. A progressão será analisada usando o princípio de intenção de tratamento por modelo linear misto. Este modelo irá contabilizar a correlação intra-sujeito devido a dados específicos do olho e visitas repetidas usando interceptações aleatórias do sujeito. Os efeitos fixos incluirão grupos de tratamento e visitas. Os assuntos serão fatorados como efeitos aleatórios. O modelo também incluirá fatores demográficos confusos e leituras de linha de base para obter estimativas imparciais. As médias estimadas e seus limites de confiança serão reportados com base no modelo.

A progressão do equivalente esférico também será convertida em um formato binário usando um valor de progressão como -0,5D. Variáveis ​​binárias de desfecho serão analisadas por meio de regressão logística. Um estimador robusto de variância será usado para contabilizar a correlação dentro do sujeito devido a dados específicos do olho.

6.6.2. Ponto final secundário: Progressão da miopia com base na alteração do comprimento axial O comprimento axial será registrado em uma escala de intervalo obtida diretamente dos respectivos instrumentos. A progressão do comprimento axial definida como a alteração da linha de base para cada olho do participante será computada e resumida como média ± desvio padrão para cada visita. A progressão no comprimento axial será analisada usando o princípio de intenção de tratamento por modelo linear misto. Este modelo irá contabilizar a correlação intra-sujeito devido a dados específicos do olho e visitas repetidas usando interceptações aleatórias do sujeito. Os efeitos fixos incluirão grupos de tratamento e visitas. Os assuntos serão fatorados como efeitos aleatórios. O modelo também incluirá fatores demográficos confusos e leituras de linha de base para obter estimativas imparciais. As médias estimadas e seus limites de confiança serão reportados com base no modelo.

6.6.3. Eventos Adversos Os eventos adversos serão registrados em uma escala binária de 0 e 1, onde 1 denota a incidência de um novo evento. Os dados serão resumidos como incidência ao longo do tempo do participante e como uma porcentagem do participante ou dos olhos do participante. A incidência do evento sobre o participante ou os olhos do participante será comparada entre os grupos experimentais usando regressão logística.

6.6.4. Outras Variáveis ​​Os dados serão resumidos como média ± desvio padrão para variáveis ​​medidas em uma escala de intervalo e mediana ± intervalo interquartílico para variáveis ​​ordinais e porcentagens para aquelas que são categóricas. Outros testes de significância comumente usados ​​em cada visita podem incluir testes t pareados e teste t de grupo para dados paramétricos e teste de postos sinalizados de Wilcoxon e teste de soma de postos para dados não paramétricos. O teste de outras variáveis ​​também pode incluir Análise de Variância (ANOVA) e ANOVA de medidas repetidas para testar fatores entre participantes e dentro dos participantes. O teste de outras variáveis ​​categóricas pode incluir testes de McNemar, Exato de Fisher e Qui-quadrado para fatores dentro e entre participantes

6.6.5. Ajustes estatísticos A diferença entre os grupos de estudo será verificada na visita inicial. Se houver diferenças significativas, o valor da linha de base pode ser usado como um ajuste de covariável no modelo estatístico. A diferença da linha de base também pode ser calculada e usada para análises estatísticas adicionais. Se as diferenças forem estatisticamente significativas, mas de baixa significância clínica, a análise pode ser realizada sem esses ajustes. No entanto, a relevância clínica das diferenças basais será discutida com o PI do estudo.

As comparações simultâneas de vários grupos em uma análise post-hoc serão corrigidas usando a correção de Bonferroni. Nenhum ajuste será feito para testar vários endpoints, como várias classificações subjetivas.

6.6.6. Desvios do Plano Estatístico A análise final do estudo será realizada conforme descrito no protocolo. Quaisquer alterações a este plano serão documentadas no formulário de solicitação de análise de dados e precisarão ser devidamente autorizadas pelo pesquisador principal do estudo. O formulário de solicitação de análise de dados será mantido junto com outra documentação do estudo.

6.7. ANÁLISE DE SUBGRUPO A análise de subgrupo planejada será usada apenas para investigar outras hipóteses e não para fazer quaisquer inferências conclusivas.

6.8. CRITÉRIOS PARA ENCERRAMENTO DO ENSAIO PARA ANÁLISE DE DADOS FINAL O ensaio será encerrado após a conclusão da visita final do último participante ativo ou se qualquer uma das condições da Seção 6.4 (Retirada do Participante) for atendida. Um participante ativo é aquele que está inscrito no estudo clínico e não foi descontinuado.

6.9. PROCESSO DE DESVIO DE PROTOCOLO E RESPONSABILIDADE DE DADOS

A equipe do estudo clínico levará os desvios à atenção do PI que, dependendo da importância do desvio, discutirá com o Bioestatístico e com o Patrocinador, conforme necessário.

Quando aplicável, ao final de cada protocolo, os desvios do protocolo serão revisados ​​(mascarados) para determinar se algum dado deve ser excluído da análise final. Uma lista de desvios de protocolo e uma recomendação do PI sobre como usar os dados coletados na respectiva visita serão entregues ao Patrocinador para aprovação antes da análise dos dados.

Pontos de dados individuais que estiverem faltando serão excluídos da análise envolvendo apenas essas variáveis ​​específicas. Os dados completos da visita de um participante não serão excluídos se algumas das observações estiverem faltando. Os dados de visitas não agendadas serão usados ​​apenas para análise de resposta adversa. A inclusão de outliers na análise será baseada na magnitude da mudança nas estatísticas de teste com e sem os outliers. Outliers serão preferencialmente retidos, a menos que haja uma mudança significativa nos resultados do teste.

O oftalmologista clínico, em conjunto com o PI (oftalmologista de pesquisa), pode rotular a visita clínica como "não avaliável" em quaisquer desvios considerados apropriados. Isso seria então usado para excluir a visita do ensaio clínico da análise. Qualquer outra exclusão específica de variável será listada no formulário de solicitação de análise e aprovada pelo PI do estudo.

É gerada uma lista de todos os desvios de protocolo relatados, e essa informação e qualquer análise e comentário subsequentes são incluídos no relatório final "Investigação Clínica - Fim do Ensaio Clínico".

CONTROLE DE QUALIDADE E GARANTIA DE QUALIDADE 7.1. MONITORAMENTO CRTC Um monitor garantirá que todos os documentos essenciais estejam em vigor antes do início do estudo e que todos os participantes tenham assinado o formulário de consentimento informado do participante antes de qualquer procedimento do estudo ser realizado. Nenhum outro monitoramento será realizado devido à escala do projeto.

7.2. ALTERAÇÕES DO PROTOCOLO As alterações do protocolo serão submetidas ao Patrocinador e HREC para revisão e aprovação antes da implementação, a menos que a alteração necessária seja para eliminar um risco imediato para os participantes ou envolva apenas aspectos administrativos e/ou logísticos dos estudos (por exemplo, mudança nos números de contato).

7.3. DESVIOS DO PROTOCOLO O Investigador não se desviará do protocolo, exceto se o desvio afetar os direitos, a segurança e o bem-estar dos Participantes. Qualquer desvio do protocolo deve ser registrado juntamente com uma explicação, incluindo ações corretivas e preventivas e comunicado aos órgãos competentes no prazo especificado. O Patrocinador é responsável por analisar e avaliar a significância do desvio e determinar se os dados serão excluídos.

7.4. MANUTENÇÃO E CALIBRAÇÃO DO EQUIPAMENTO O equipamento será monitorado regularmente para manutenção e calibração de acordo com os SOPs relevantes do Instituto/CRTC, manuais da empresa e do produto.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Os protocolos requerem a aprovação do HREC antes do início e serão conduzidos de acordo com os requisitos regulatórios aplicáveis.

O Investigador deve garantir que o protocolo, PI/ICF, Brochura do Investigador, informações de segurança disponíveis, informações sobre pagamento e compensação aos participantes, publicidade ou qualquer informação específica do ensaio clínico fornecida aos participantes (incluindo participantes em potencial), o CV do Investigador e/ ou evidência de qualificações apropriadas e qualquer outra documentação que eles possam solicitar sejam submetidas, revisadas e aprovadas pelo HREC. Quaisquer alterações subsequentes serão revisadas e aprovadas por um HREC antes da implementação.

8.1. CONFIDENCIALIDADE A confidencialidade será mantida ao longo dos estudos por todas as partes envolvidas de acordo com as diretrizes da Seção 95 da Lei de Privacidade de 1998 e as diretrizes aprovadas da Seção 95a da Lei de Privacidade de 1998 (dezembro de 2001). Os dados serão protegidos contra acesso não autorizado.

A privacidade e a confidencialidade das informações sobre cada participante serão preservadas nos relatórios e em qualquer publicação dos dados do ensaio clínico.

8.2. CONSENTIMENTO INFORMADO O processo de consentimento informado e a documentação a serem usados ​​para o estudo serão revisados ​​e aprovados pelo HREC antes do uso.

O processo de consentimento informado fornece ao participante explicações contínuas que permitirão que ele tome decisões fundamentadas sobre iniciar ou continuar participando do estudo. O Investigador discutirá o ensaio com o participante e o participante terá a oportunidade de fazer perguntas antes, durante e depois do ensaio. O participante será informado de que, a qualquer momento durante o seu envolvimento no ensaio, terá a oportunidade de retirar o seu consentimento.

O PI/ICF fornece um resumo do estudo, incluindo seu objetivo, procedimentos e cronograma, riscos e benefícios potenciais e tratamentos alternativos. Também explica os direitos do participante uma vez no julgamento. O participante tem tempo suficiente para considerar se quer ou não participar e, se concordar em participar voluntariamente, dá o seu consentimento assinando o PI/TCLE.