Kontrola krátkozrakosti s novými očními kapkami

6.1. NULOVÉ HYPOTÉZY

Neexistuje žádný rozdíl v rychlosti progrese krátkozrakosti, jak je stanoveno změnou sférického ekvivalentu refrakční vady v čase mezi PX pomocí testovacích očních kapek ve srovnání s PX v kontrolním rameni.

Neexistuje žádný rozdíl v rychlosti progrese krátkozrakosti, jak je stanoveno změnou axiální délky v čase mezi PX pomocí testovacích očních kapek ve srovnání s PX v kontrolním rameni.

6.2. POPIS Zahájení statistické analýzy je plánováno po dokončení monitorování pokusu a odeslání formuláře žádosti o analýzu dat. Jakákoli prozatímní analýza bude provedena tak, jak je popsáno v této části, pokud od sponzora neobdrží zdokumentovanou žádost a neschválí ji zkušební pilot.

Data uložená v relačních databázích budou importována do softwaru SPSS / STATA pro statistické účely. Kvalita dat bude zkoumána pomocí kontrol rozsahu a frekvenčního rozložení. Budou testována základní rozdělení proměnných. Obecně se bude mít za to, že proměnné měřené na intervalové stupnici s dostatečně velkou velikostí vzorku sledují normální rozdělení. Výstupy ze statistické analýzy, jako jsou statistické tabulky, budou zkopírovány do Excelu. Všechny statistické výsledky budou hlášeny ve formátu Excel.

6.3. POČET ÚČASTNÍKŮ Předchozí studie ukázaly, že roční progrese refrakční vady u asijských dětí používajících jednozrakové brýle byla -0,70 ± 0,45 D. V každé studijní skupině je tedy vyžadováno přibližně minimálně 35 úspěšně zapsaných subjektů, aby se prokázal statisticky významný 50% rozdíl v progresi krátkozrakosti (0,35 ± 0,45 D) mezi testovanou a kontrolní skupinou na 5% hladině významnosti s 80% silou pomocí 2stranné distribuce a za předpokladu 20% výpadků. Detekovatelný rozdíl 0,35±0,45 odpovídá velikosti efektu 0,78. Pro výpočet velikosti vzorku byl použit G*výkon.

6.4. VÝZNAM P-hodnota menší nebo rovna 5 % bude považována za statisticky významnou.

6.5. PRŮBĚŽNÁ ANALÝZA Klinická studie bude využívat alespoň jednu průběžnou analýzu. Statistické úpravy hladiny významnosti pro průběžnou analýzu budou založeny na výdajové funkci alfa, kde se informační zlomek ročních údajů v době průběžné analýzy vynásobí 5 %. Průběžná analýza použitá k odůvodnění potřeby ukončení studie však stanoví statistickou významnost na 1 %.

6.6. ANALÝZA Účastníci, kteří zahájili klinickou studii, budou zahrnuti do analytického souboru dat. Důvody a rozdělení četnosti účastníků, kteří byli na začátku přerušeni, budou hlášeny. Analýza proměnných účinnosti, jako jsou subjektivní hodnocení, bude využívat pouze plánované a hodnotitelné návštěvy. Analýza bezpečnostních proměnných, jako jsou nežádoucí reakce, bude zahrnovat všechny návštěvy, včetně všech neplánovaných návštěv. Zkušební PI si může vyžádat analýzu pouze těch účastníků, kteří zkoušku dokončili. Výchozí typ analýzy se bude řídit principem Intent-to-Treat. Plán analýzy pro každý primární a sekundární cílový bod je popsán zde.

6.6.1. Primární koncový bod: Myopická progrese s použitím cykloplegického sférického ekvivalentu Sférický ekvivalent bude zaznamenán na intervalové stupnici, jak je získáno přímo z přístroje. Progrese sférického ekvivalentu definovaného jako změna od výchozí hodnoty pro každé oko účastníka bude vypočítána a shrnuta jako průměr ± standardní odchylky pro každou návštěvu. Progrese bude analyzována pomocí principu intent to treat pomocí lineárního smíšeného modelu. Tento model bude zohledňovat korelaci uvnitř subjektu v důsledku údajů specifických pro oči a opakovaných návštěv pomocí náhodných zachycení subjektu. Fixní efekty budou zahrnovat léčebné skupiny a návštěvy. Předměty budou zohledněny jako náhodné efekty. Model bude také zahrnovat matoucí demografické faktory a výchozí hodnoty pro získání nezkreslených odhadů. Odhadované průměry a jejich meze spolehlivosti budou uvedeny na základě modelu.

Progrese sférického ekvivalentu bude také převedena do binárního formátu pomocí hodnoty progrese, jako je -0,5D. Binární výsledné proměnné budou analyzovány pomocí logistické regrese. Robustní odhad rozptylu bude použit k zohlednění v rámci subjektové korelace kvůli datům specifickým pro oči.

6.6.2. Sekundární koncový bod: Progrese krátkozrakosti na základě změny axiální délky Axiální délka bude zaznamenána na intervalové stupnici, jak se získá přímo z příslušných přístrojů. Progrese axiální délky definované jako změna od výchozí hodnoty pro každé oko účastníka bude vypočítána a shrnuta jako průměr ± standardní odchylky pro každou návštěvu. Progrese v axiální délce bude analyzována na principu intent to treat pomocí lineárního smíšeného modelu. Tento model bude zohledňovat korelaci uvnitř subjektu v důsledku údajů specifických pro oči a opakovaných návštěv pomocí náhodných zachycení subjektu. Fixní efekty budou zahrnovat léčebné skupiny a návštěvy. Předměty budou zohledněny jako náhodné efekty. Model bude také zahrnovat matoucí demografické faktory a výchozí hodnoty pro získání nezkreslených odhadů. Odhadované průměry a jejich meze spolehlivosti budou uvedeny na základě modelu.

6.6.3. Nežádoucí příhody Nežádoucí příhody budou zaznamenány na binární stupnici 0 a 1, kde 1 označuje výskyt nové příhody. Data budou shrnuta jako výskyt za čas účastníka a jako procento účastníků nebo očí účastníků. Incidence události nad účastníkem nebo očima účastníků bude porovnána mezi zkušebními skupinami pomocí logistické regrese.

6.6.4. Další proměnné Data budou shrnuta jako průměr ± standardní odchylky pro proměnné měřené na intervalové stupnici a medián ± interkvartilní rozmezí pro ordinální proměnné a procenta pro ty, které jsou kategorické. Další běžně používané testy významnosti při každé návštěvě mohou zahrnovat párové t-testy a skupinový t-test pro parametrická data a Wilcoxonův test se znaménkem a test pořadí součtu pro neparametrická data. Test jiných proměnných může také zahrnovat analýzu rozptylu (ANOVA) a opakovaná měření ANOVA pro testování faktorů mezi účastníky a mezi účastníky. Test dalších kategoriálních proměnných může zahrnovat McNemarův, Fisherův exaktní a Chí-kvadrát testy pro faktory uvnitř a mezi účastníky.

6.6.5. Statistické úpravy Rozdíl mezi zkušebními skupinami bude zjištěn při základní návštěvě. Pokud existují významné rozdíly, lze výchozí hodnotu použít jako kovariátní úpravu ve statistickém modelu. Rozdíl od základní linie lze také vypočítat a použít pro další statistickou analýzu. Pokud jsou rozdíly statisticky významné, ale mají nízkou klinickou významnost, lze analýzu provést bez těchto úprav. Klinický význam rozdílů ve výchozím stavu však bude diskutován se zkušebním PI.

Simultánní vícenásobná srovnání skupin v post-hoc analýze budou korigována pomocí Bonferroniho korekce. Pro testování více koncových bodů, jako je více subjektivních hodnocení, nebudou provedeny žádné úpravy.

6.6.6. Odchylky od statistického plánu Analýza na konci studie bude provedena tak, jak je popsáno v protokolu. Jakékoli změny tohoto plánu budou zdokumentovány ve formuláři žádosti o analýzu dat a budou muset být řádně schváleny hlavním řešitelem studie. Formulář žádosti o analýzu dat bude uchován spolu s další dokumentací studie.

6.7. ANALÝZA PODSKUPIN Plánovaná analýza podskupin bude použita pouze k prozkoumání dalších hypotéz a nikoli k vyvození přesvědčivých závěrů.

6.8. KRITÉRIA PRO UKONČENÍ ZKOUŠKY PRO KONEČNOU ANALÝZU ÚDAJŮ Zkouška bude ukončena po dokončení závěrečné návštěvy posledním aktivním účastníkem nebo pokud bude splněna některá z podmínek oddílu 6.4 (Odstoupení účastníka). Aktivní účastník je ten, kdo je zařazen do klinického hodnocení a nebyl přerušen.

6.9. PROCES ODCHÝLENÍ PROTOKOLU A ODPOVĚDNOST ÚDAJŮ

Tým klinického hodnocení upozorní na odchylky výzkumného pracovníka, který, dokud nebude závažnost odchylky, bude podle potřeby diskutovat s biostatistikem a se sponzorem.

Je-li to možné, na konci každého protokolu budou zkontrolovány (zamaskovány) odchylky protokolu, aby se určilo, zda by některá data měla být vyloučena z konečné analýzy. Seznam odchylek od protokolu a doporučení PI, jak použít data shromážděná při příslušné návštěvě, bude před analýzou dat předán sponzorovi ke schválení.

Jednotlivé datové body, které chybí, budou vyloučeny z analýzy zahrnující pouze tyto specifické proměnné. Úplná data návštěvy účastníka nebudou vyloučena, pokud některá z pozorování chybí. Údaje z neplánovaných návštěv budou použity pouze pro analýzu nežádoucích reakcí. Zahrnutí odlehlých hodnot do analýzy bude založeno na velikosti změny ve statistice testu s odlehlými hodnotami a bez nich. Odlehlé hodnoty budou přednostně zachovány, pokud nedojde k významné změně ve výsledcích zkoušek.

Klinický oftalmolog ve spojení s PI (výzkumným oftalmologem) může označit návštěvu kliniky jako „nehodnotitelnou“ u jakýchkoli odchylek, jak to považuje za vhodné. To by se pak použilo k vyloučení návštěvy klinické studie z analýzy. Jakékoli jiné vyloučení specifické pro proměnnou bude uvedeno ve formuláři žádosti o analýzu a schváleno zkušebním PI.

Vytvoří se seznam všech nahlášených odchylek od protokolu a tyto informace a jakákoli následná analýza a komentář jsou zahrnuty do závěrečné „Zprávy o klinickém vyšetření – ukončení klinického hodnocení“.

KONTROLA KVALITY A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY 7.1. MONITOROVÁNÍ CRTC Monitor zajistí, že před zahájením studie jsou všechny základní dokumenty na místě a že všichni účastníci podepsali formulář informovaného souhlasu účastníka před provedením jakýchkoli postupů studie. Žádné další monitorování nebude vzhledem k rozsahu projektu prováděno.

7.2. ZMĚNY PROTOKOLU Změny protokolu budou předloženy sponzorovi a HREC ke kontrole a schválení před implementací, pokud požadovaná změna nemá eliminovat bezprostřední nebezpečí pro účastníky nebo nezahrnuje pouze administrativní a/nebo logistické aspekty studií (např. změna kontaktních čísel).

7.3. ODCHYLKY PROTOKOLU Zkoušející se neodchýlí od protokolu s výjimkou případů, kdy odchylka ovlivní práva, bezpečnost a pohodu účastníků. Jakákoli odchylka od protokolu musí být zaznamenána spolu s vysvětlením, včetně nápravných a preventivních opatření a oznámena požadovaným orgánům ve stanoveném časovém rámci. Sponzor je odpovědný za analýzu a posouzení významnosti odchylky a určení, zda budou data vyloučena.

7.4. ÚDRŽBA A KALIBRACE ZAŘÍZENÍ Zařízení bude pravidelně monitorováno z hlediska údržby a kalibrace podle příslušných SOP institutu / CRTC, firemních a produktových příruček.

ETICKÉ ÚVAHY Protokoly vyžadují před zahájením schválení HREC a budou prováděny v souladu s platnými regulačními požadavky.

Zkoušející má zajistit, aby protokol, PI/ICF, brožura zkoušejícího, dostupné bezpečnostní informace, informace o platbách a kompenzacích účastníkům, reklama nebo jakékoli informace specifické pro klinickou studii poskytnuté účastníkům (včetně potenciálních účastníků), životopisy zkoušejícího a/nebo nebo doklady o odpovídající kvalifikaci a jakákoli další dokumentace, kterou mohou požadovat, jsou předloženy, přezkoumány a schváleny HREC. Jakékoli následné změny budou před implementací přezkoumány a schváleny HREC.

8.1. DŮVĚRNOST Důvěrnost bude zachována v průběhu studií všemi zúčastněnými stranami v souladu s pokyny podle oddílu 95 zákona o ochraně soukromí z roku 1998 a pokyny schválenými podle oddílu 95a zákona o ochraně soukromí z roku 1998 (prosinec 2001). Data budou zabezpečena proti neoprávněnému přístupu.

Soukromí a důvěrnost informací o každém účastníkovi budou zachovány ve zprávách a jakékoli publikaci údajů z klinického hodnocení.

8.2. INFORMOVANÝ SOUHLAS Proces informovaného souhlasu a dokumentace, které mají být použity pro studii, budou před použitím přezkoumány a schváleny HREC.

Proces informovaného souhlasu poskytuje účastníkovi průběžná vysvětlení, která mu umožní činit informovaná rozhodnutí o tom, zda zahájit nebo pokračovat v účasti ve studii. Vyšetřovatel bude s účastníkem diskutovat o pokusu a účastník bude mít příležitost klást otázky před, během a po soudu. Účastník bude informován o tom, že kdykoli během své účasti na hodnocení má možnost tento souhlas odvolat.

PI/ICF poskytuje shrnutí studie, včetně jejího účelu, postupů a harmonogramu, potenciálních rizik a přínosů a alternativní léčby. Vysvětluje také práva účastníka jednou v procesu. Účastník má dostatek času na rozmyšlenou, zda se zúčastní či nikoliv, a pokud souhlasí s dobrovolnou účastí, vyjadřuje svůj souhlas podpisem PI/ICF.