Контроль близорукости с помощью новых глазных капель

6.1. НУЛЕВЫЕ ГИПОТЕЗЫ

Нет никакой разницы в скорости прогрессирования миопии, определяемой изменением сферической эквивалентной аномалии рефракции с течением времени между ПХ с использованием тестовых глазных капель по сравнению с ПХ в контрольной группе.

Нет никакой разницы в скорости прогрессирования миопии, определяемой изменением осевой длины с течением времени между ПХ с использованием тестовых глазных капель по сравнению с ПХ в контрольной группе.

6.2. ОПИСАНИЕ Статистический анализ планируется начать после завершения мониторинга испытаний и подачи формы запроса на анализ данных. Любой промежуточный анализ будет проводиться, как описано в этом разделе, если от Спонсора не будет получен документально оформленный запрос, который не будет одобрен PI-испытателем.

Данные, хранящиеся в реляционных базах данных, будут импортированы в программное обеспечение SPSS / STATA для статистических целей. Данные будут проверены на качество с использованием проверки диапазона и частотного распределения. Базовые распределения переменных будут проверены. В общем случае считается, что переменные, измеренные на интервальной шкале с достаточно большим размером выборки, имеют нормальное распределение. Результаты статистического анализа, такие как статистические таблицы, будут скопированы в Excel. Все статистические результаты будут представлены в формате Excel.

6.3. КОЛИЧЕСТВО УЧАСТНИКОВ Предыдущие исследования показали, что ежегодное прогрессирование аномалий рефракции у азиатских детей, использующих однофокальные очки, составляло -0,70 ± 0,45 дптр. Таким образом, в каждой исследовательской группе требуется минимум 35 успешно включенных субъектов, чтобы продемонстрировать статистически значимую 50%-ю разницу в прогрессировании миопии (0,35 ± 0,45 дптр) между тестовой и контрольной группами при уровне значимости 5% с мощностью 80%. , используя двустороннее распределение и предполагая 20% отсева. Выявляемая разница 0,35±0,45 соответствует размеру эффекта 0,78. Для расчета размера выборки использовалась мощность G*.

6.4. ЗНАЧИМОСТЬ Значение р, меньшее или равное 5%, будет считаться статистически значимым.

6.5. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ В клиническом исследовании будет использоваться как минимум один промежуточный анализ. Статистические корректировки уровня значимости для промежуточного анализа будут основываться на альфа-функции расходов, при которой информационная доля годовых данных на момент промежуточного анализа будет умножаться на 5%. Однако промежуточный анализ, использованный для обоснования необходимости прекращения исследования, установит статистическую значимость на уровне 1%.

6.6. АНАЛИЗ Участники, начавшие лечение в рамках клинических испытаний, будут включены в набор данных для анализа. Будут сообщены причины и частотное распределение участников, исключенных из исследования на исходном уровне. При анализе переменных эффективности, таких как субъективные оценки, будут использоваться только запланированные и оцениваемые визиты. Анализ переменных безопасности, таких как неблагоприятные реакции, будет включать все посещения, включая все незапланированные посещения. PI испытания может запросить анализ только тех участников, которые завершили испытание. Тип анализа по умолчанию будет следовать принципу Intent-to-Treat. План анализа для каждой первичной и вторичной конечной точки описан здесь.

6.6.1. Первичная конечная точка: прогрессирование миопии с использованием циклоплегического сферического эквивалента. Сферический эквивалент будет регистрироваться на шкале интервалов, полученной непосредственно с прибора. Прогрессирование сферического эквивалента, определяемое как изменение по сравнению с исходным уровнем для каждого глаза участника, будет вычислено и суммировано как среднее значение ± стандартное отклонение для каждого посещения. Прогрессия будет анализироваться с использованием принципа линейной смешанной модели. Эта модель будет учитывать внутрисубъектную корреляцию из-за конкретных данных о глазах и повторных посещений с использованием случайных перехватов субъектов. Фиксированные эффекты будут включать лечебные группы и визиты. Субъекты будут учитываться как случайные эффекты. Модель также будет включать смешанные демографические факторы и базовые показатели для получения объективных оценок. Оценочные средние значения и их доверительные пределы будут представлены на основе модели.

Прогрессия сферического эквивалента также будет преобразована в двоичный формат с использованием значения прогрессии, такого как -0,5D. Бинарные переменные результата будут проанализированы с использованием логистической регрессии. Надежная оценка дисперсии будет использоваться для учета внутрисубъектной корреляции из-за данных, специфичных для глаза.

6.6.2. Вторичная конечная точка: прогрессирование близорукости на основе изменения осевой длины. Осевая длина будет регистрироваться на шкале интервалов, полученной непосредственно с помощью соответствующих инструментов. Прогрессия осевой длины, определяемая как изменение от исходного уровня для каждого глаза участника, будет вычислена и суммирована как среднее значение ± стандартное отклонение для каждого посещения. Изменение длины по оси будет проанализировано с использованием принципа линейной смешанной модели. Эта модель будет учитывать внутрисубъектную корреляцию из-за конкретных данных о глазах и повторных посещений с использованием случайных перехватов субъектов. Фиксированные эффекты будут включать лечебные группы и визиты. Субъекты будут учитываться как случайные эффекты. Модель также будет включать смешанные демографические факторы и базовые показатели для получения объективных оценок. Оценочные средние значения и их доверительные пределы будут представлены на основе модели.

6.6.3. Нежелательные явления Нежелательные явления будут регистрироваться по двоичной шкале от 0 до 1, где 1 обозначает частоту возникновения нового явления. Данные будут суммированы как количество случаев в зависимости от времени участников и как процент участников или глаз участников. Частота события для участников или глаз участников будет сравниваться между группами испытаний с использованием логистической регрессии.

6.6.4. Другие переменные Данные будут суммированы как среднее ± стандартное отклонение для переменных, измеренных по интервальной шкале, и медиана ± межквартильный размах для порядковых переменных и проценты для тех, которые являются категориальными. Другие часто используемые тесты значимости при каждом посещении могут включать парные t-критерии и групповые t-критерии для параметрических данных, а также критерий знакового ранга Уилкоксона и критерий суммы рангов для непараметрических данных. Проверка других переменных может также включать дисперсионный анализ (ANOVA) и повторные измерения ANOVA для проверки факторов между участниками и внутри участников. Тест других категориальных переменных может включать тест Макнемара, точный тест Фишера и критерий хи-квадрат для внутри- и межучастниковых факторов.

6.6.5. Статистические корректировки. Разница между экспериментальными группами будет установлена ​​во время исходного визита. При наличии существенных различий базовое значение может быть использовано в качестве корректировки ковариации в статистической модели. Отличие от исходного уровня также можно рассчитать и использовать для дальнейшего статистического анализа. Если различия статистически значимы, но имеют низкую клиническую значимость, анализ можно проводить без этих корректировок. Тем не менее, клиническая значимость исходных различий будет обсуждаться с пробным ИП.

Одновременные сравнения нескольких групп в ретроспективном анализе будут скорректированы с помощью поправки Бонферрони. Никаких корректировок для тестирования нескольких конечных точек, таких как множественные субъективные рейтинги, вноситься не будет.

6.6.6. Отклонения от статистического плана Анализ в конце исследования будет проводиться, как описано в протоколе. Любые изменения в этом плане будут задокументированы в форме запроса на анализ данных и должны быть надлежащим образом санкционированы главным исследователем исследования. Форма запроса на анализ данных будет сохранена вместе с другой исследовательской документацией.

6.7. АНАЛИЗ ПОДГРУПП Запланированный анализ подгрупп будет использоваться только для изучения дальнейших гипотез, а не для каких-либо окончательных выводов.

6.8. КРИТЕРИИ ПРЕКРАЩЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОКОНЧАТЕЛЬНОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ Испытание будет прекращено после завершения последнего посещения последним активным участником или при выполнении любого из условий Раздела 6.4 (Отказ участника). Активный участник — это тот, кто включен в клиническое исследование и не был прекращен.

6.9. ПРОЦЕСС ОТКЛОНЕНИЯ ПРОТОКОЛА И ОТЧЕТНОСТЬ ДАННЫХ

Группа клинического исследования доводит отклонения до сведения PI, который, в зависимости от значимости отклонения, обсуждает его со специалистом по биостатистике и, при необходимости, со спонсором.

Когда это применимо, в конце каждого протокола отклонения от протокола будут рассмотрены (замаскированы), чтобы определить, следует ли исключить какие-либо данные из окончательного анализа. Список отклонений от протокола и рекомендации PI относительно того, как использовать данные, собранные во время соответствующего визита, будут переданы Спонсору на утверждение перед анализом данных.

Отдельные отсутствующие точки данных будут исключены из анализа, включающего только эти конкретные переменные. Полные данные о посещении участника не будут исключены, если некоторые наблюдения отсутствуют. Данные незапланированных посещений будут использоваться только для анализа нежелательных реакций. Включение выбросов в анализ будет основываться на величине изменения тестовой статистики с выбросами и без них. Выбросы желательно сохранять, если не произойдет существенного изменения результатов испытаний.

Клинический офтальмолог совместно с PI (офтальмологом-исследователем) может пометить визит в клинику как «не подлежащий оценке» при любых отклонениях, если это будет сочтено целесообразным. Затем это будет использоваться для исключения посещения клинического исследования из анализа. Любое другое исключение, относящееся к конкретной переменной, будет указано в форме запроса на анализ и одобрено PI пробной версии.

Создается список всех зарегистрированных отклонений от протокола, и эта информация, а также любой последующий анализ и комментарии включаются в окончательный «Клиническое исследование — отчет об окончании клинического испытания».

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА 7.1. CRTC МОНИТОРИНГ Монитор должен обеспечить наличие всех необходимых документов до начала исследования и то, что все участники подписали форму информированного согласия участников до выполнения каких-либо процедур исследования. Никакой другой мониторинг не будет проводиться из-за масштаба проекта.

7.2. ПОПРАВКИ К ПРОТОКОЛУ Поправки к протоколу будут представлены Спонсору и HREC для рассмотрения и утверждения до их реализации, за исключением случаев, когда требуемое изменение направлено на устранение непосредственной опасности для участников или касается только административных и/или логистических аспектов исследований (например, изменение контактных телефонов).

7.3. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ПРОТОКОЛА Исследователь не будет отклоняться от протокола, за исключением случаев, когда отклонение затрагивает права, безопасность и благополучие участников. Любое отклонение от протокола должно регистрироваться вместе с объяснением, включая корректирующие и предупреждающие действия, и сообщаться в соответствующие органы в установленные сроки. Спонсор несет ответственность за анализ и оценку значимости отклонения и определение того, будут ли данные исключены.

7.4. ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ И КАЛИБРОВКА ОБОРУДОВАНИЯ Оборудование будет регулярно проверяться на предмет технического обслуживания и калибровки согласно соответствующим СОП Института / CRTC, руководствам компании и продуктам.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Протоколы требуют одобрения HREC до начала и будут проводиться в соответствии с применимыми нормативными требованиями.

Исследователь должен убедиться, что протокол, PI/ICF, брошюра исследователя, доступная информация о безопасности, информация об оплате и компенсации участникам, реклама или любая информация, относящаяся к клиническому испытанию, предоставленная участникам (включая потенциальных участников), резюме исследователя и/ или доказательства соответствующей квалификации и любые другие документы, которые они могут запросить, представляются, рассматриваются и утверждаются HREC. Любые последующие поправки будут рассмотрены и утверждены КПЧ перед их внедрением.

8.1. КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ Конфиденциальность будет поддерживаться на протяжении всего исследования всеми участвующими сторонами в соответствии с рекомендациями раздела 95 Закона о конфиденциальности 1998 г. и рекомендациями, утвержденными в соответствии с разделом 95a Закона о конфиденциальности 1998 г. (декабрь 2001 г.). Данные будут защищены от несанкционированного доступа.

Конфиденциальность и конфиденциальность информации о каждом участнике будут сохранены в отчетах и ​​любой публикации данных клинического исследования.

8.2. ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ Процесс информированного согласия и документация, которая будет использоваться для исследования, будут рассмотрены и одобрены HREC перед использованием.

Процесс информированного согласия предоставляет участнику постоянные объяснения, которые позволят ему принять обоснованное решение о том, начинать или продолжать участие в испытании. Исследователь обсудит испытание с участником, и у участника будет возможность задать вопросы до, во время и после испытания. Участник будет проинформирован о том, что в любое время во время его участия в испытании у него есть возможность отозвать свое согласие.

В PI/ICF приводится краткое описание исследования, включая его цель, процедуры и график, потенциальные риски и преимущества, а также альтернативные методы лечения. Это также объясняет права участника один раз в испытании. Участнику дается достаточно времени, чтобы подумать, участвовать или нет, и если он соглашается добровольно принять участие, он дает свое согласие, подписывая PI/ICF.