Controllo della miopia con nuovi colliri

6.1. IPOTESI NULLE

Non vi è alcuna differenza nel tasso di progressione della miopia determinato dalla variazione dell'errore di rifrazione equivalente sferico nel tempo tra PX utilizzando colliri di prova rispetto a PX nel braccio di controllo.

Non vi è alcuna differenza nel tasso di progressione della miopia determinato dalla variazione della lunghezza assiale nel tempo tra PX utilizzando colliri di prova rispetto a PX nel braccio di controllo.

6.2. DESCRIZIONE L'inizio dell'analisi statistica è previsto al termine del monitoraggio dello studio e alla presentazione del modulo di richiesta di analisi dei dati. Qualsiasi analisi intermedia sarà condotta come descritto in questa sezione a meno che non venga ricevuta una richiesta documentata dallo Sponsor e approvata dal PI dello studio.

I dati archiviati nei database relazionali verranno importati nel software SPSS/STATA a fini statistici. I dati saranno studiati per la qualità utilizzando controlli di gamma e distribuzione di frequenza. Verranno testate le distribuzioni sottostanti delle variabili. In generale, si considererà che le variabili misurate su una scala a intervalli con una dimensione campionaria sufficientemente ampia seguano una distribuzione normale. Gli output dell'analisi statistica, come le tabelle statistiche, verranno copiati in Excel. Tutti i risultati statistici saranno riportati in formato Excel.

6.3. NUMERO DI PARTECIPANTI Studi precedenti indicavano che la progressione annuale dell'errore di rifrazione nei bambini asiatici che utilizzavano occhiali monofocali era di -0,70 ± 0,45D. Pertanto, in ciascun gruppo di studio è richiesto un minimo di circa 35 soggetti arruolati con successo per dimostrare una differenza statisticamente significativa del 50% nella progressione della miopia (0,35 ± 0,45D) tra il gruppo di test e quello di controllo al livello di significatività del 5% con l'80% di potenza , utilizzando una distribuzione a 2 code e ipotizzando il 20% di abbandoni. La differenza rilevabile di 0,35 ± 0,45 equivale a una dimensione dell'effetto di 0,78. G*power è stato utilizzato per calcolare la dimensione del campione.

6.4. SIGNIFICATIVO Un p-value minore o uguale al 5% sarà considerato statisticamente significativo.

6.5. ANALISI INTERIM La sperimentazione clinica impiegherà almeno un'analisi ad interim. Gli aggiustamenti statistici al livello di significatività per l'analisi intermedia saranno basati su una funzione di spesa alfa in cui la frazione informativa dei dati annuali al momento dell'analisi intermedia sarà moltiplicata per il 5%. Tuttavia, l'analisi ad interim utilizzata per giustificare la necessità di terminare lo studio fisserà la significatività statistica all'1%.

6.6. ANALISI I partecipanti che hanno iniziato il trattamento della sperimentazione clinica saranno inclusi nel set di dati di analisi. Verranno riportati i motivi e la distribuzione della frequenza dei partecipanti interrotti al basale. L'analisi delle variabili di efficacia come le valutazioni soggettive utilizzerà solo visite programmate e valutabili. L'analisi delle variabili di sicurezza come le risposte avverse includerà tutte le visite, comprese tutte le visite non programmate. Il PI della sperimentazione può richiedere un'analisi solo dei partecipanti che hanno completato la sperimentazione. Il tipo predefinito di analisi seguirà un principio Intent-to-Treat. Il piano di analisi per ciascun endpoint primario e secondario è descritto qui.

6.6.1. Endpoint primario: progressione miopica utilizzando l'equivalente sferico cicloplegico L'equivalente sferico sarà registrato su una scala di intervalli ottenuta direttamente dallo strumento. La progressione dell'equivalente sferico definita come la variazione rispetto al basale per ogni occhio partecipante sarà calcolata e riassunta come media ± deviazioni standard per ogni visita. La progressione sarà analizzata utilizzando il principio intent to treat mediante un modello misto lineare. Questo modello terrà conto della correlazione intra-soggetto dovuta a dati specifici dell'occhio e visite ripetute utilizzando intercettazioni casuali del soggetto. Gli effetti fissi includeranno gruppi di trattamento e visite. I soggetti saranno fattorizzati come effetti casuali. Il modello includerà anche fattori demografici confondenti e letture di base per ottenere stime imparziali. Le medie stimate ei relativi limiti di confidenza saranno riportati in base al modello.

Anche la progressione dell'equivalente sferico verrà convertita in un formato binario utilizzando un valore di progressione come -0.5D. Le variabili di risultato binario saranno analizzate utilizzando la regressione logistica. Verrà utilizzato uno stimatore robusto della varianza per tenere conto della correlazione all'interno del soggetto a causa di dati specifici dell'occhio.

6.6.2. Endpoint secondario: progressione miopica basata sulla variazione della lunghezza assiale La lunghezza assiale sarà registrata su una scala di intervalli ottenuta direttamente dai rispettivi strumenti. La progressione della lunghezza assiale definita come la variazione rispetto al basale per ogni occhio partecipante sarà calcolata e riassunta come media ± deviazioni standard per ogni visita. La progressione in lunghezza assiale sarà analizzata utilizzando il principio intent to treat mediante modello misto lineare. Questo modello terrà conto della correlazione intra-soggetto dovuta a dati specifici dell'occhio e visite ripetute utilizzando intercettazioni casuali del soggetto. Gli effetti fissi includeranno gruppi di trattamento e visite. I soggetti saranno fattorizzati come effetti casuali. Il modello includerà anche fattori demografici confondenti e letture di base per ottenere stime imparziali. Le medie stimate ei relativi limiti di confidenza saranno riportati in base al modello.

6.6.3. Eventi avversi Gli eventi avversi saranno registrati su una scala binaria di 0 e 1, dove 1 denota l'incidenza di un nuovo evento. I dati saranno riassunti come incidenza nel tempo dei partecipanti e come percentuale di partecipanti o occhi dei partecipanti. L'incidenza dell'evento sui partecipanti o sugli occhi dei partecipanti sarà confrontata tra i gruppi di prova utilizzando la regressione logistica.

6.6.4. Altre variabili I dati saranno riassunti come media ± deviazioni standard per le variabili misurate su una scala di intervalli e mediana ± intervallo interquartile per le variabili ordinali e percentuali per quelle categoriche. Altri test di significatività comunemente usati ad ogni visita possono includere test t accoppiati e test t di gruppo per dati parametrici e test dei ranghi con segno di Wilcoxon e test della somma dei ranghi per dati non parametrici. Il test di altre variabili può includere anche l'analisi della varianza (ANOVA) e l'ANOVA a misure ripetute per testare i fattori tra partecipanti e all'interno dei partecipanti. Il test di altre variabili categoriche può includere i test di McNemar, Fisher's Exact e Chi-Square per i fattori all'interno e tra i partecipanti

6.6.5. Aggiustamenti statistici La differenza tra i gruppi di prova sarà accertata alla visita di riferimento. Se sono presenti differenze significative, il valore di riferimento può essere utilizzato come aggiustamento della covariata nel modello statistico. La differenza rispetto al basale può anche essere calcolata e utilizzata per ulteriori analisi statistiche. Se le differenze sono statisticamente significative, ma di basso significato clinico, l'analisi può essere condotta senza questi aggiustamenti. Tuttavia, la rilevanza clinica delle differenze al basale sarà discussa con il PI dello studio.

I confronti simultanei di più gruppi in un'analisi post-hoc saranno corretti utilizzando la correzione di Bonferroni. Non verranno apportate modifiche per testare più endpoint come più valutazioni soggettive.

6.6.6. Deviazioni dal piano statistico L'analisi di fine studio sarà condotta come descritto nel protocollo. Eventuali modifiche a questo piano saranno documentate nel modulo di richiesta di analisi dei dati e dovranno essere debitamente autorizzate dal ricercatore principale dello studio. Il modulo di richiesta di analisi dei dati verrà conservato insieme ad altra documentazione dello studio.

6.7. ANALISI PER SOTTOGRUPPI La pianificata analisi per sottogruppi sarà utilizzata solo per indagare ulteriori ipotesi e non per trarre conclusioni conclusive.

6.8. CRITERI DI CONCLUSIONE DELLA PROVA PER L'ANALISI FINALE DEI DATI La sperimentazione sarà terminata al completamento della visita finale da parte dell'ultimo partecipante attivo o se una delle condizioni della Sezione 6.4 (Ritiro del partecipante) è soddisfatta. Un partecipante attivo è colui che è arruolato nella sperimentazione clinica e non è stato interrotto.

6.9. PROCESSO DI DEVIAZIONE DEL PROTOCOLLO E RESPONSABILITÀ DEI DATI

Il team della sperimentazione clinica porterà le deviazioni all'attenzione del PI che, in attesa della significatività della deviazione, discuterà con il Biostatistico e con lo Sponsor, come richiesto.

Quando applicabile, alla fine di ogni protocollo, le deviazioni dal protocollo saranno riviste (mascherate) per determinare se eventuali dati debbano essere esclusi dall'analisi finale. Un elenco delle deviazioni dal protocollo e una raccomandazione del PI su come utilizzare i dati raccolti durante la rispettiva visita saranno forniti allo Sponsor per l'approvazione prima dell'analisi dei dati.

I singoli punti dati mancanti verranno esclusi dall'analisi che coinvolge solo quelle variabili specifiche. I dati completi della visita di un partecipante non saranno esclusi se mancano alcune delle osservazioni. I dati delle visite non programmate verranno utilizzati solo per l'analisi della risposta avversa. L'inclusione dei valori anomali nell'analisi si baserà sull'entità del cambiamento nelle statistiche dei test con e senza i valori anomali. I valori anomali saranno preferibilmente mantenuti a meno che non vi sia un cambiamento significativo nei risultati del test.

L'Oculista Clinico, di concerto con il PI (Oculista Ricercatore), può etichettare la visita clinica come “non valutabile” su eventuali scostamenti ritenuti opportuni. Questo verrebbe quindi utilizzato per escludere la visita della sperimentazione clinica dall'analisi. Qualsiasi altra esclusione specifica per variabile sarà elencata nel modulo di richiesta di analisi e approvata dal PI dello studio.

Viene generato un elenco di tutte le deviazioni dal protocollo segnalate e queste informazioni, nonché eventuali analisi e commenti successivi, sono incluse nel rapporto finale "Indagine clinica - Fine della sperimentazione clinica".

CONTROLLO DI QUALITÀ E GARANZIA DI QUALITÀ 7.1. MONITORAGGIO CRTC Un monitor assicurerà che tutti i documenti essenziali siano in atto prima dell'inizio dello studio e che tutti i partecipanti abbiano firmato il modulo di consenso informato del partecipante prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio. Nessun altro monitoraggio sarà effettuato a causa delle dimensioni del progetto.

7.2. MODIFICHE DEL PROTOCOLLO Le modifiche del protocollo saranno sottoposte allo Sponsor e all'HREC per la revisione e l'approvazione prima dell'implementazione, a meno che la modifica richiesta non sia volta a eliminare un pericolo immediato per i partecipanti o riguardi solo aspetti amministrativi e/o logistici degli studi (ad es. modifica dei recapiti).

7.3. DEVIAZIONI DEL PROTOCOLLO L'investigatore non si discosterà dal protocollo, tranne se la deviazione influisce sui diritti, la sicurezza e il benessere dei partecipanti. Qualsiasi deviazione dal protocollo deve essere registrata insieme a una spiegazione, comprese le azioni correttive e preventive e segnalata agli organismi preposti entro il termine specificato. Lo Sponsor è responsabile dell'analisi e della valutazione della significatività della deviazione e della determinazione dell'eventuale esclusione dei dati.

7.4. MANUTENZIONE E CALIBRAZIONE DELL'APPARECCHIATURA L'attrezzatura sarà monitorata regolarmente per la manutenzione e la calibrazione secondo le SOP dell'Istituto/CRTC pertinenti, i manuali dell'azienda e del prodotto.

CONSIDERAZIONI ETICHE I protocolli richiedono l'approvazione HREC prima dell'inizio e saranno condotti secondo i requisiti normativi applicabili.

Lo Sperimentatore deve garantire che il protocollo, il PI/ICF, la Brochure dello Sperimentatore, le informazioni sulla sicurezza disponibili, le informazioni sul pagamento e il compenso ai partecipanti, la pubblicità o qualsiasi informazione specifica sulla sperimentazione clinica fornita ai partecipanti (compresi i potenziali partecipanti), il CV dello Sperimentatore e/o o la prova delle qualifiche appropriate e qualsiasi altra documentazione che possono richiedere siano presentate, riviste e approvate dall'HREC. Eventuali modifiche successive saranno esaminate e approvate da un HREC prima dell'implementazione.

8.1. RISERVATEZZA La riservatezza sarà mantenuta durante gli studi da tutte le parti coinvolte in conformità con le linee guida ai sensi della Sezione 95 del Privacy Act 1998 e le linee guida approvate ai sensi della Sezione 95a del Privacy Act 1998 (dicembre 2001). I dati saranno protetti contro l'accesso non autorizzato.

La privacy e la riservatezza delle informazioni su ciascun partecipante saranno preservate nei rapporti e in qualsiasi pubblicazione dei dati della sperimentazione clinica.

8.2. CONSENSO INFORMATO Il processo di consenso informato e la documentazione da utilizzare per lo studio saranno esaminati e approvati dall'HREC prima dell'uso.

Il processo di consenso informato fornisce al partecipante spiegazioni continue che gli consentiranno di prendere decisioni informate sull'opportunità di iniziare o continuare a partecipare allo studio. L'investigatore discuterà il processo con il partecipante e il partecipante avrà l'opportunità di porre domande prima, durante e dopo il processo. Il partecipante sarà informato che in qualsiasi momento durante il suo coinvolgimento nello studio, ha la possibilità di revocare questo consenso.

Il PI/ICF fornisce un riepilogo dello studio, compreso lo scopo, le procedure e il programma, i potenziali rischi e benefici e i trattamenti alternativi. Spiega anche i diritti del partecipante una volta nel processo. Al partecipante viene concesso tempo sufficiente per valutare se partecipare o meno e, se acconsente a partecipare volontariamente, dà il proprio consenso firmando il PI/ICF.