Control de la miopía con novedosas gotas para los ojos

6.1. HIPÓTESIS NULA

No hay diferencia en la tasa de progresión de la miopía según lo determinado por el cambio en el error de refracción equivalente esférico a lo largo del tiempo entre PX usando gotas para los ojos de prueba en comparación con PX en el brazo de control.

No hay diferencia en la tasa de progresión de la miopía según lo determinado por el cambio en la longitud axial a lo largo del tiempo entre PX usando gotas para los ojos de prueba en comparación con PX en el brazo de control.

6.2. DESCRIPCIÓN Está previsto que el análisis estadístico comience una vez finalizado el seguimiento del ensayo y la presentación del formulario de solicitud de análisis de datos. Cualquier análisis intermedio se llevará a cabo como se describe en esta sección, a menos que se reciba una solicitud documentada del Patrocinador y sea aprobada por el PI del ensayo.

Los datos almacenados en bases de datos relacionales se importarán al software SPSS/STATA con fines estadísticos. Se investigará la calidad de los datos mediante controles de rango y distribución de frecuencia. Se probarán las distribuciones subyacentes de las variables. En general, se considerará que las variables medidas en una escala de intervalo con un tamaño de muestra suficientemente grande siguen una distribución normal. Los resultados del análisis estadístico, como las tablas estadísticas, se copiarán a Excel. Todos los resultados estadísticos se reportarán en formato Excel.

6.3. NÚMERO DE PARTICIPANTES Estudios anteriores indicaron que la progresión anual del error de refracción en niños asiáticos que usaban anteojos monofocales fue de -0,70 ± 0,45D. Por lo tanto, se requiere aproximadamente un mínimo de 35 sujetos inscritos con éxito en cada grupo de estudio para demostrar una diferencia estadísticamente significativa del 50 % en la progresión de la miopía (0,35 ± 0,45 D) entre los grupos de prueba y de control con un nivel de significancia del 5 % y un poder del 80 %. , utilizando una distribución de 2 colas y suponiendo un 20 % de abandonos. La diferencia detectable de 0.35±0.45 equivale a un tamaño del efecto de 0,78. Se utilizó G*power para calcular el tamaño de la muestra.

6.4. SIGNIFICACIÓN Un valor de p menor o igual al 5% se considerará estadísticamente significativo.

6.5. ANÁLISIS INTERMEDIO El ensayo clínico empleará al menos un análisis intermedio. Los ajustes estadísticos al nivel de significancia para el análisis intermedio se basarán en una función de gasto alfa donde la fracción de información de los datos anuales en el momento del análisis intermedio se multiplicará por 5%. Sin embargo, el análisis intermedio utilizado para justificar la necesidad de finalizar el estudio establecerá la significancia estadística en 1%.

6.6. ANÁLISIS Los participantes que hayan comenzado el tratamiento del ensayo clínico se incluirán en el conjunto de datos de análisis. Se informarán los motivos y la distribución de frecuencia de los participantes que abandonaron al inicio. El análisis de las variables de eficacia, como las calificaciones subjetivas, empleará solo visitas programadas y evaluables. El análisis de las variables de seguridad, como las respuestas adversas, incluirá todas las visitas, incluidas todas las visitas no programadas. El IP del ensayo puede solicitar un análisis solo de aquellos participantes que hayan completado el ensayo. El tipo de análisis predeterminado seguirá un principio de intención de tratar. El plan de análisis para cada variable principal y secundaria se describe aquí.

6.6.1. Criterio de valoración principal: Progresión de la miopía utilizando el equivalente esférico ciclopléjico El equivalente esférico se registrará en una escala de intervalo obtenida directamente del instrumento. La progresión del equivalente esférico definido como el cambio desde la línea de base para cada ojo participante se calculará y resumirá como medias ± desviaciones estándar para cada visita. La progresión se analizará utilizando el principio de intención de tratar mediante un modelo mixto lineal. Este modelo tendrá en cuenta la correlación intra-sujeto debido a los datos específicos del ojo y las visitas repetidas mediante el uso de intersecciones aleatorias de sujetos. Los efectos fijos incluirán grupos de tratamiento y visitas. Los sujetos se factorizarán como efectos aleatorios. El modelo también incluirá factores demográficos confusos y lecturas de referencia para obtener estimaciones imparciales. Se reportarán las medias estimadas y sus límites de confianza en base al modelo.

La progresión del equivalente esférico también se convertirá a un formato binario usando un valor de progresión como -0.5D. Las variables de resultado binarias se analizarán mediante regresión logística. Se utilizará un estimador robusto de varianza para tener en cuenta la correlación dentro del sujeto debido a datos específicos del ojo.

6.6.2. Criterio de valoración secundario: progresión de la miopía basada en el cambio de la longitud axial. La longitud axial se registrará en una escala de intervalo obtenida directamente de los instrumentos respectivos. La progresión de la longitud axial definida como el cambio desde el valor inicial para cada ojo participante se calculará y resumirá como medias ± desviaciones estándar para cada visita. La progresión en la longitud axial se analizará utilizando el principio de intención de tratar mediante un modelo mixto lineal. Este modelo tendrá en cuenta la correlación intra-sujeto debido a los datos específicos del ojo y las visitas repetidas mediante el uso de intersecciones aleatorias de sujetos. Los efectos fijos incluirán grupos de tratamiento y visitas. Los sujetos se factorizarán como efectos aleatorios. El modelo también incluirá factores demográficos confusos y lecturas de referencia para obtener estimaciones imparciales. Se reportarán las medias estimadas y sus límites de confianza en base al modelo.

6.6.3. Eventos adversos Los eventos adversos se registrarán en una escala binaria de 0 y 1, donde 1 denota la incidencia de un nuevo evento. Los datos se resumirán como incidencia sobre el tiempo del participante y como porcentaje del participante o de los ojos del participante. La incidencia del evento sobre el participante o los ojos del participante se comparará entre los grupos de prueba mediante regresión logística.

6.6.4. Otras variables Los datos se resumirán como medias ± desviaciones estándar para variables medidas en una escala de intervalo y mediana ± rango intercuartílico para variables ordinales y porcentajes para aquellas que son categóricas. Otras pruebas de significancia comúnmente utilizadas en cada visita pueden incluir pruebas t pareadas y pruebas t grupales para datos paramétricos y la prueba de rangos con signo de Wilcoxon y la prueba de suma de rangos para datos no paramétricos. La prueba de otras variables también puede incluir análisis de varianza (ANOVA) y ANOVA de medidas repetidas para probar los factores entre participantes y dentro de los participantes. La prueba de otras variables categóricas puede incluir las pruebas de McNemar, Fisher's Exact y Chi-Square para factores dentro y entre participantes

6.6.5. Ajustes estadísticos La diferencia entre los grupos del ensayo se determinará en la visita inicial. Si hay diferencias significativas, el valor de referencia se puede utilizar como un ajuste de covariable en el modelo estadístico. La diferencia con respecto a la línea de base también se puede calcular y utilizar para análisis estadísticos adicionales. Si las diferencias son estadísticamente significativas, pero de baja importancia clínica, el análisis puede realizarse sin estos ajustes. Sin embargo, la relevancia clínica de las diferencias iniciales se analizará con el IP del ensayo.

Las comparaciones simultáneas de múltiples grupos en un análisis post-hoc se corregirán mediante la corrección de Bonferroni. No se realizarán ajustes para probar múltiples criterios de valoración, como múltiples calificaciones subjetivas.

6.6.6. Desviaciones del Plan Estadístico El análisis del final del estudio se llevará a cabo como se describe en el protocolo. Cualquier cambio a este plan se documentará en el formulario de solicitud de análisis de datos y deberá ser debidamente autorizado por el investigador principal del estudio. El formulario de solicitud de análisis de datos se conservará junto con otra documentación del estudio.

6.7. ANÁLISIS DE SUBGRUPOS El análisis de subgrupos planificado se utilizará solo para investigar más hipótesis y no para hacer inferencias concluyentes.

6.8. CRITERIOS PARA LA TERMINACIÓN DEL ENSAYO PARA EL ANÁLISIS FINAL DE LOS DATOS El ensayo se dará por terminado al finalizar la visita final del último participante activo o si se cumple alguna de las condiciones de la Sección 6.4 (Retiro del participante). Un participante activo es aquel que está inscrito en el ensayo clínico y no ha sido descontinuado.

6.9. PROCESO DE DESVIACIÓN DE PROTOCOLO Y RENDICIÓN DE CUENTAS DE DATOS

El equipo del ensayo clínico informará las desviaciones al IP quien, dependiendo de la importancia de la desviación, discutirá con el bioestadístico y con el patrocinador, según sea necesario.

Cuando corresponda, al final de cada protocolo, las desviaciones del protocolo se revisarán (enmascararán) para determinar si se debe excluir algún dato del análisis final. Se entregará al Patrocinador una lista de desviaciones del protocolo y una recomendación del PI sobre cómo usar los datos recopilados en la visita respectiva para su aprobación antes del análisis de datos.

Los puntos de datos individuales que faltan se excluirán del análisis que involucre solo esas variables específicas. Los datos completos de la visita de un participante no se excluirán si faltan algunas de las observaciones. Los datos de las visitas no programadas se utilizarán únicamente para el análisis de respuestas adversas. La inclusión de valores atípicos en el análisis se basará en la magnitud del cambio en las estadísticas de prueba con y sin valores atípicos. Los valores atípicos se conservarán preferiblemente a menos que haya un cambio significativo en los resultados de la prueba.

El Oftalmólogo Clínico, en conjunto con el PI (Oftalmólogo de Investigación), puede etiquetar la visita a la clínica como "no evaluable" en las desviaciones que considere apropiadas. Esto se usaría luego para excluir la visita del ensayo clínico del análisis. Cualquier otra exclusión específica de la variable se incluirá en el formulario de solicitud de análisis y será aprobada por el PI del ensayo.

Se genera una lista de todas las desviaciones del protocolo notificadas, y esta información y cualquier análisis y comentario posterior se incluye en la "Investigación clínica - Informe final del ensayo clínico".

CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE CALIDAD 7.1. MONITOREO CRTC Un monitor se asegurará de que todos los documentos esenciales estén en su lugar antes del comienzo del estudio y que todos los participantes hayan firmado el formulario de consentimiento informado del participante antes de que se realice cualquier procedimiento del estudio. No se realizará ningún otro seguimiento debido a la escala del proyecto.

7.2. ENMIENDAS AL PROTOCOLO Las enmiendas al protocolo se enviarán al patrocinador y al HREC para su revisión y aprobación antes de la implementación, a menos que el cambio requerido sea para eliminar un peligro inmediato para los participantes o involucre solo aspectos administrativos y/o logísticos de los estudios (p. cambio de números de contacto).

7.3. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO El Investigador no se desviará del protocolo excepto si la desviación afecta los derechos, la seguridad y el bienestar de los Participantes. Cualquier desviación del protocolo se registrará junto con una explicación, incluidas las acciones correctivas y preventivas, y se informará a los organismos requeridos dentro del plazo especificado. El Patrocinador es responsable de analizar y evaluar la importancia de la desviación y determinar si se excluirán datos.

7.4. MANTENIMIENTO Y CALIBRACIÓN DEL EQUIPO El equipo será monitoreado regularmente para mantenimiento y calibración según los SOP relevantes del Instituto/CRTC, la compañía y los manuales del producto.

CONSIDERACIONES ÉTICAS Los protocolos requieren la aprobación de HREC antes de comenzar y se llevarán a cabo de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables.

El Investigador debe asegurarse de que el protocolo, IP/ICF, el Folleto del Investigador, la información de seguridad disponible, la información sobre el pago y la compensación a los participantes, la publicidad o cualquier información específica del ensayo clínico proporcionada a los participantes (incluidos los posibles participantes), el CV del Investigador y/ o la evidencia de las calificaciones apropiadas y cualquier otra documentación que puedan solicitar se presenten, revisen y aprueben por el HREC. Cualquier modificación posterior será revisada y aprobada por un HREC antes de su implementación.

8.1. CONFIDENCIALIDAD Todas las partes involucradas mantendrán la confidencialidad durante los estudios de acuerdo con las pautas bajo la Sección 95 de la Ley de Privacidad de 1998 y las pautas aprobadas bajo la Sección 95a de la Ley de Privacidad de 1998 (diciembre de 2001). Los datos estarán protegidos contra el acceso no autorizado.

La privacidad y confidencialidad de la información sobre cada participante se preservará en los informes y cualquier publicación de los datos del ensayo clínico.

8.2. CONSENTIMIENTO INFORMADO El HREC revisará y aprobará el proceso de consentimiento informado y la documentación que se utilizará para el ensayo antes de su uso.

El proceso de consentimiento informado brinda al participante explicaciones continuas que le permitirán tomar decisiones informadas sobre si comenzar o continuar participando en el ensayo. El investigador discutirá el ensayo con el participante y el participante tendrá la oportunidad de hacer preguntas antes, durante y después del ensayo. Se informará al participante que en cualquier momento durante su participación en el ensayo, tiene la oportunidad de retirar este consentimiento.

El PI/ICF proporciona un resumen del ensayo, incluido su propósito, procedimientos y cronograma, riesgos y beneficios potenciales y tratamientos alternativos. También explica los derechos del participante una vez en el juicio. El participante tiene suficiente tiempo para considerar si participar o no y si acepta participar voluntariamente, da su consentimiento firmando el PI/ICF.