Närsynthet kontroll med nya ögondroppar

6.1. NULLHYPOTES

Det finns ingen skillnad i progressionshastigheten för närsynthet som bestäms av förändring i sfäriskt ekvivalent brytningsfel över tiden mellan PX med testögondroppar jämfört med PX i kontrollarmen.

Det finns ingen skillnad i progressionshastigheten för närsynthet som bestäms av förändring i axiell längd över tiden mellan PX med testögondroppar jämfört med PX i kontrollarmen.

6.2. BESKRIVNING Statistisk analys är planerad att påbörjas efter avslutad försöksövervakning och inlämnande av begäran om dataanalys. Alla interimsanalyser kommer att utföras enligt beskrivningen i detta avsnitt om inte en dokumenterad begäran tas emot från sponsorn och godkänns av test-PI.

Data som lagras i relationsdatabaser kommer att importeras till SPSS / STATA programvara för statistiska ändamål. Data kommer att undersökas för kvalitet med hjälp av avståndskontroller och frekvensfördelning. Underliggande fördelningar av variabler kommer att testas. Generellt sett kommer variabler uppmätta på en intervallskala med en tillräckligt stor urvalsstorlek att anses följa en normalfördelning. Utdata från den statistiska analysen såsom statistiska tabeller kommer att kopieras över till Excel. Alla statistiska resultat kommer att rapporteras i Excel-format.

6.3. ANTAL DELTAGARE Tidigare studier indikerade att den årliga progressionen av brytningsfel hos asiatiska barn som använder ensynsglasögon var -0,70 ± 0,45D. Således krävs ungefär ett minimum av 35 framgångsrikt inskrivna försökspersoner i varje studiegrupp för att påvisa en statistiskt signifikant 50 % skillnad i myopiprogression (0,35 ± 0,45D) mellan test- och kontrollgrupper vid 5 % signifikansnivå med 80 % kraft , med en 2-svansad fördelning och antar 20 % avhopp. Den detekterbara skillnaden på 0,35±0,45 motsvarar en effektstorlek på 0,78. G*power användes för att beräkna provstorleken.

6.4. SIGNIFIKANS Ett p-värde mindre än eller lika med 5% kommer att anses vara statistiskt signifikant.

6.5. INTERIMSANALYS Den kliniska prövningen kommer att använda minst en interimsanalys. Statistiska justeringar av signifikansnivån för interimsanalys kommer att baseras på en alfautgiftsfunktion där informationsdelen av årsdata vid tidpunkten för interimsanalysen multipliceras med 5 %. Den interimsanalys som används för att motivera behovet av studieavslut kommer dock att sätta den statistiska signifikansen till 1 %.

6.6. ANALYS Deltagare som har påbörjat den kliniska prövningsbehandlingen kommer att inkluderas i analysdataset. Orsaker och frekvensfördelning av deltagare som avbröts vid baslinjen kommer att rapporteras. Analysen av effektvariabler som subjektiva betyg kommer endast att använda schemalagda och utvärderbara besök. Analysen av säkerhetsvariabler såsom negativa reaktioner kommer att inkludera alla besök, inklusive alla oplanerade besök. Försökets PI kan begära en analys av endast de deltagare som har genomfört försöket. Standardtypen av analys följer en Intent-to-Treat-princip. Analysplanen för varje primär och sekundär endpoint beskrivs här.

6.6.1. Primär endpoint: Myopisk progression med cykloplegisk sfärisk ekvivalent Sfärisk ekvivalent kommer att registreras på en intervallskala som erhålls direkt från instrumentet. Progression av sfärisk ekvivalent definierad som förändringen från baslinjen för varje deltagare-öga kommer att beräknas och sammanfattas som medel ± standardavvikelser för varje besök. Progressionen kommer att analyseras med hjälp av intentionen att behandla principen genom linjär blandad modell. Denna modell kommer att ta hänsyn till korrelationen mellan individer på grund av ögonspecifika data och upprepade besök genom att använda slumpmässiga avlyssningar. De fasta effekterna kommer att omfatta behandlingsgrupper och besök. Ämnen kommer att beaktas som slumpmässiga effekter. Modellen kommer också att inkludera förvirrande demografiska faktorer och baslinjeavläsningar för att få opartiska uppskattningar. Uppskattade medelvärden och dess konfidensgränser kommer att rapporteras baserat på modellen.

Progression av sfärisk ekvivalent kommer också att konverteras till ett binärt format med ett progressionsvärde som -0,5D. Binära utfallsvariabler kommer att analyseras med logistisk regression. Robust estimator av varians kommer att användas för att ta hänsyn till inom ämneskorrelation på grund av ögonspecifika data.

6.6.2. Sekundärt slutpunkt: Närsynt progression baserat på förändring av axiell längd Axiell längd kommer att registreras på en intervallskala som erhålls direkt från respektive instrument. Progression av axiell längd definierad som förändringen från baslinjen för varje deltagare-öga kommer att beräknas och sammanfattas som medel ± standardavvikelser för varje besök. Progression i axiell längd kommer att analyseras med användning av avsikten att behandla principen genom linjär blandad modell. Denna modell kommer att ta hänsyn till korrelationen mellan individer på grund av ögonspecifika data och upprepade besök genom att använda slumpmässiga avlyssningar. De fasta effekterna kommer att omfatta behandlingsgrupper och besök. Ämnen kommer att beaktas som slumpmässiga effekter. Modellen kommer också att inkludera förvirrande demografiska faktorer och baslinjeavläsningar för att få opartiska uppskattningar. Uppskattade medelvärden och dess konfidensgränser kommer att rapporteras baserat på modellen.

6.6.3. Biverkningar Biverkningar kommer att registreras på en binär skala från 0 och 1, där 1 anger förekomsten av en ny händelse. Data kommer att sammanfattas som incidens över deltagartid och som en procentandel av deltagarens eller deltagarögon. Förekomsten av händelsen över deltagarens eller deltagarens ögon kommer att jämföras mellan försöksgrupper med logistisk regression.

6.6.4. Andra variabler Data kommer att sammanfattas som medel ± standardavvikelser för variabler mätta på en intervallskala och median ± interkvartilintervall för ordinalvariabler och procentsatser för de som är kategoriska. Andra vanliga tester av signifikans vid varje besök kan inkludera parade t-tester och grupp-t-test för parametriska data och Wilcoxon signed-rank test och rangsummetest för icke-parametriska data. Test av andra variabler kan också inkludera Variansanalys (ANOVA) och upprepade mätningar ANOVA för att testa för faktorer mellan deltagare och inom deltagare. Test av andra kategoriska variabler kan inkludera McNemars, Fishers Exact- och Chi-Square-tester för faktorer inom och mellan deltagare

6.6.5. Statistiska justeringar Skillnaden mellan försöksgrupperna kommer att fastställas vid baslinjebesöket. Om det finns signifikanta skillnader kan basvärdet användas som en kovariatjustering i den statistiska modellen. Skillnad från baslinjen kan också beräknas och användas för ytterligare statistisk analys. Om skillnaderna är statistiskt signifikanta, men av låg klinisk signifikans, kan analysen genomföras utan dessa justeringar. Den kliniska relevansen av baslinjeskillnaderna kommer dock att diskuteras med PI-studien.

Samtidiga jämförelser mellan flera grupper i en post-hoc-analys kommer att korrigeras med Bonferroni-korrigering. Inga justeringar kommer att göras för att testa flera endpoints, såsom flera subjektiva betyg.

6.6.6. Avvikelser från den statistiska planen Analysen av studiens slut kommer att utföras enligt beskrivningen i protokollet. Eventuella ändringar av denna plan kommer att dokumenteras i formuläret för begäran om dataanalys och kommer att behöva godkännas av studiens huvudutredare. Blanketten för begäran om dataanalys kommer att behållas tillsammans med annan studiedokumentation.

6.7. UNDERGRUPPANALYS Den planerade undergruppsanalysen kommer endast att användas för att undersöka ytterligare hypoteser och inte för att dra några avgörande slutsatser.

6.8. KRITERIER FÖR AVSLUTNING AV PRÖVET FÖR SLUTLIG DATAANALYS Försöket kommer att avslutas när det sista besöket har slutförts av den sista aktiva deltagaren eller om något av villkoren i avsnitt 6.4 (Deltagares återkallelse) är uppfyllda. En aktiv deltagare är en som är inskriven i den kliniska prövningen och som inte har avbrutits.

6.9. PROTOKOLLAVVIKELSESPROCESS OCH ANSVAR FÖR DATA

Teamet för kliniska prövningar kommer att uppmärksamma PI på avvikelser som, i avvaktan på avvikelsens betydelse, kommer att diskutera med biostatistikern och med sponsorn vid behov.

När det är tillämpligt, i slutet av varje protokoll, kommer protokollavvikelser att granskas (maskeras) för att avgöra om någon data ska uteslutas från den slutliga analysen. En lista över protokollavvikelser och en rekommendation från PI om hur man använder data som samlats in vid respektive besök kommer att ges till sponsorn för godkännande före dataanalys.

Enskilda datapunkter som saknas kommer att exkluderas från analys som endast involverar de specifika variablerna. En deltagares fullständiga besöksdata kommer inte att exkluderas om några av observationerna saknas. Data från oplanerade besök kommer endast att användas för analys av negativa svar. Inkludering av extremvärden i analysen kommer att baseras på förändringens storlek i teststatistiken med och utan extremvärden. Outliers kommer helst att behållas såvida det inte finns betydande förändringar i testresultaten.

Den kliniska ögonläkaren, i samarbete med PI (Research Ophthalmologist), kan märka klinikbesöket som "icke utvärderbart" på eventuella avvikelser som anses lämpliga. Detta skulle sedan användas för att utesluta det kliniska prövningsbesöket från analysen. Alla andra variabelspecifika uteslutningar kommer att listas i analysformuläret och godkännas av försökets PI.

En lista genereras över alla rapporterade protokollavvikelser, och denna information och eventuell efterföljande analys och kommentar ingår i den slutliga "Klinisk undersökning - Slutet av klinisk prövningsrapport".

KVALITETSKONTROLL OCH KVALITETSSÄKRING 7.1. CRTC-ÖVERVAKNING En monitor kommer att säkerställa att alla väsentliga dokument finns på plats innan studien påbörjas och att alla deltagare har undertecknat deltagarformuläret för informerat samtycke innan några studieprocedurer utförs. Ingen annan övervakning kommer att utföras på grund av projektets omfattning.

7.2. PROTOKOLLÄNDRINGAR Protokolländringar kommer att skickas till sponsorn och HREC för granskning och godkännande före implementering, såvida inte ändringen som krävs är att eliminera en omedelbar fara för deltagarna, eller endast involverar administrativa och/eller logistiska aspekter av studierna (t.ex. byte av kontaktnummer).

7.3. PROTOKOLLAVVIKELSER Utredaren kommer inte att avvika från protokollet förutom om avvikelsen påverkar Deltagarnas rättigheter, säkerhet och välbefinnande. Alla avvikelser från protokollet ska registreras tillsammans med en förklaring, inklusive korrigerande och förebyggande åtgärder, och rapporteras till de organ som krävs inom den angivna tidsramen. Sponsorn ansvarar för att analysera och bedöma betydelsen av avvikelsen och avgöra om data kommer att exkluderas.

7.4. UNDERHÅLL OCH KALIBRERING AV UTRUSTNING Utrustning kommer att övervakas regelbundet för underhåll och kalibrering enligt relevanta Institute/CRTC SOPs, företags- och produktmanualer.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Protokollen kräver HREC-godkännande före start och kommer att genomföras enligt tillämpliga regulatoriska krav.

Utredaren ska säkerställa att protokollet, PI/ICF, utredarbroschyren, tillgänglig säkerhetsinformation, information om betalning och ersättning till deltagare, reklam eller annan klinisk prövningsspecifik information som tillhandahålls deltagarna (inklusive potentiella deltagare), utredarens CV och/ eller bevis på lämpliga kvalifikationer och all annan dokumentation som de kan begära lämnas in, granskas och godkänns av HREC. Eventuella efterföljande ändringar kommer att granskas och godkännas av en HREC innan de implementeras.

8.1. KONFIDENTIALITET Sekretess kommer att upprätthållas under hela studierna av alla inblandade parter i enlighet med riktlinjerna i avsnitt 95 i Privacy Act 1998 och riktlinjer godkända enligt avsnitt 95a i Privacy Act 1998 (december 2001). Data kommer att säkras mot obehörig åtkomst.

Sekretess och konfidentialitet för information om varje deltagare kommer att bevaras i rapporterna och all publicering av data från kliniska prövningar.

8.2. INFORMERAT SAMTYCKE Processen för informerat samtycke och dokumentation som ska användas för försöket kommer att granskas och godkännas av HREC före användning.

Processen för informerat samtycke ger deltagaren fortlöpande förklaringar som gör det möjligt för dem att fatta välgrundade beslut om huruvida de ska börja eller fortsätta delta i försöket. Utredaren kommer att diskutera prövningen med deltagaren och deltagaren kommer att ha möjlighet att ställa frågor före, under och efter prövningen. Deltagaren kommer att informeras om att de när som helst under sin inblandning i rättegången har möjlighet att dra tillbaka detta samtycke.

PI/ICF ger en sammanfattning av prövningen, inklusive dess syfte, procedurer och schema, potentiella risker och fördelar och alternativa behandlingar. Den förklarar också deltagarens rättigheter en gång i rättegången. Deltagaren får tillräckligt med tid att överväga om de ska delta eller inte och om de går med på att frivilligt delta ger de sitt samtycke genom att underteckna PI/ICF.