ECLA PHRI COLCOVID-rettssaken. Effekter av kolkisin på moderat/høyrisiko sykehusinnlagte COVID-19-pasienter. (COLCOVID)

Ulike antivirale behandlinger blir testet i kliniske studier over hele verden. Verdens helseorganisasjon (WHO) lanserte en enkel, pragmatisk verdensomspennende åpen studie for å teste Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Interferon og Hydroxychloroquine eller Chloroquine. Den viktigste komplikasjonen til alvorlige tilfeller av COVID-19 er respirasjonssvikt fra alvorlig akutt respiratorisk syndrom ( SARS), den viktigste årsaken til dødelighet. Akkumulerende bevis tyder på at pasienter med alvorlig COVID-19 kan ha et cytokinstormsyndrom, et hyperinflammatorisk syndrom preget av en fulminant og dødelig hypercytokinemi og multiorgansvikt.

Den foreslåtte patofysiologiske mekanismen for aktivering av cytokinstorm og inflammatorisk kaskade er basert på bevis samlet først og fremst under SARS-CoV og MERS-CoV-epidemiene (med en betydelig økning i IL1B, IL6, IL12, IFNγ, IP10, TNFα, IL15 og IL17 blant andre). Dataene samlet under pandemien med COVID-19 viser også en betydelig økning i inflammatoriske cytokiner (GCSF, IP10, MCP1, MIP1A og TNFα, blant andre) hos sykere pasienter innlagt på intensivbehandling. I fravær av effektive behandlinger for håndtering av pasienter med COVID-19 og respirasjonssvikt, postuleres den immunmodulerende og antiinflammatoriske effekten av kolkisin på cytokiner involvert i den hyperinflammatoriske tilstanden. Flere forskningslinjer over hele verden tester kraftige antiinflammatoriske medisiner for pandemien, med forskjellige alternativer inkludert steroider, cytokinblokkere og andre potente antiinflammatoriske midler. Steroider er delvis kontraindisert ved virusinfeksjoner.

Colchicin er et kraftig antiinflammatorisk legemiddel godkjent for behandling eller forebygging av gikt og familiær middelhavsfeber i doser mellom 0,3 mg og 2,4 mg/dag. Virkningsmekanismen er gjennom hemming av tubulinpolymerisasjon, så vel som gjennom potensielle effekter på cellulære adhesjonsmolekyler og inflammatoriske kjemokiner. Det kan også ha direkte anti-inflammatoriske effekter ved å hemme viktige inflammatoriske signalnettverk kjent som inflammasom og pro-inflammatoriske cytokiner. I tillegg tyder bevis på at kolkisin utøver en direkte anti-inflammatorisk effekt ved å hemme syntesen av tumornekrosefaktor alfa og IL-6, monocyttmigrasjon og sekresjon av matriksmetalloproteinase-9. Gjennom forstyrrelsen av cytoskjelettet antas kolkisin å undertrykke sekresjon av cytokiner og kjemokiner, så vel som in vitro blodplateaggregering. Alt dette er potensielt gunstige effekter som kan redusere eller lindre den inflammatoriske COVID-19-stormen forbundet med alvorlige former for sykdommen. Viktigere, i en moderne studie viser lavdose kolkisin administrert til pasienter som overlevde fra akutt koronarsyndrom en statistisk signifikant reduksjon av kardiovaskulære komplikasjoner.

Vi har derfor designet i en enkel, pragmatisk randomisert kontrollert studie for å teste effekten av kolkisin på alvorlige sykehusinnlagte COVID-19-tilfeller med sikte på å redusere dødeligheten.

Eksempelstørrelsesberegning:

En minste prøvestørrelse på 1200 pasienter vil gi 80 % kraft til å oppdage en relativ risikoreduksjon på ca. 30 % i den behandlede gruppen dersom den antatte sammensatte raten (nytt krav om intubasjon og/eller død) i kontrollgruppen er ca. 24 %.

ECLA PHRI COLCOVID-studien tillater randomisering til en annen studie, spesielt pasienter som er inkludert i studien kan være (eller ikke) randomiseres til en antitrombotisk strategi.