L'essai ECLA PHRI COLCOVID. Effets de la colchicine sur les patients COVID-19 hospitalisés à risque modéré/élevé. (COLCOVID)

Divers traitements antiviraux sont testés dans le cadre d'essais cliniques dans le monde entier. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a lancé un essai ouvert mondial simple et pragmatique pour tester le remdesivir, le lopinavir/ritonavir, l'interféron et l'hydroxychloroquine ou la chloroquine. La complication la plus importante des cas graves de COVID-19 est l'insuffisance respiratoire due au syndrome respiratoire aigu sévère ( SRAS), première cause de mortalité. L'accumulation de preuves suggère que les patients atteints de COVID-19 sévère pourraient avoir un syndrome de tempête de cytokines, un syndrome hyperinflammatoire caractérisé par une hypercytokinémie fulminante et mortelle et une défaillance multiviscérale.

Le mécanisme physiopathologique proposé de la tempête de cytokines et de l'activation de la cascade inflammatoire est basé sur des preuves recueillies principalement pendant les épidémies de SRAS-CoV et de MERS-CoV (avec une augmentation significative de l'IL1B, de l'IL6, de l'IL12, de l'IFNγ, de l'IP10, du TNFα, de l'IL15 et de l'IL17 parmi autres). Les données recueillies pendant la pandémie de COVID-19 montrent également une augmentation significative des cytokines inflammatoires (GCSF, IP10, MCP1, MIP1A et TNFα, entre autres) chez les patients les plus malades admis en réanimation. En l'absence de traitements efficaces pour la prise en charge des patients atteints de COVID-19 et d'insuffisance respiratoire, l'effet immunomodulateur et anti-inflammatoire de la colchicine sur les cytokines impliquées dans l'état hyper-inflammatoire est postulé. Plusieurs axes de recherche dans le monde testent de puissants anti-inflammatoires contre la pandémie, avec différentes options, notamment des stéroïdes, des bloqueurs de cytokines et d'autres agents anti-inflammatoires puissants. Les stéroïdes sont partiellement contre-indiqués dans les infections virales.

La colchicine est un puissant anti-inflammatoire approuvé pour le traitement ou la prévention de la goutte et de la fièvre méditerranéenne familiale à des doses comprises entre 0,3 mg et 2,4 mg/jour. Son mécanisme d'action passe par l'inhibition de la polymérisation de la tubuline, ainsi que par des effets potentiels sur les molécules d'adhésion cellulaire et les chimiokines inflammatoires. Il pourrait également avoir des effets anti-inflammatoires directs en inhibant les principaux réseaux de signalisation inflammatoire connus sous le nom d'inflammasome et de cytokines pro-inflammatoires. De plus, des preuves suggèrent que la colchicine exerce un effet anti-inflammatoire direct en inhibant la synthèse du facteur de nécrose tumorale alpha et de l'IL-6, la migration des monocytes et la sécrétion de la métalloprotéinase-9 matricielle. Par la perturbation du cytosquelette, on pense que la colchicine supprime la sécrétion de cytokines et de chimiokines ainsi que l'agrégation plaquettaire in vitro. Tous ces effets sont potentiellement bénéfiques et pourraient diminuer ou améliorer la tempête inflammatoire du COVID-19 associée aux formes graves de la maladie. Fait important, dans un essai contemporain, la colchicine à faible dose administrée à des patients qui ont survécu à un syndrome coronarien aigu montre une réduction statistiquement significative des complications cardiovasculaires.

Nous avons donc conçu dans un essai contrôlé randomisé simple et pragmatique pour tester les effets de la colchicine sur les cas graves hospitalisés de COVID-19 dans le but de réduire la mortalité.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Une taille d'échantillon minimale de 1 200 patients fournira une puissance de 80 % pour détecter une réduction du risque relatif d'environ 30 % dans le groupe traité si le taux composite supposé (nouvelle nécessité d'intubation et/ou de décès) dans le groupe témoin est d'environ 24 %.

L'essai ECLA PHRI COLCOVID permet la randomisation vers un autre essai, en particulier les patients inclus dans l'essai pourraient être (ou non) randomisés vers une stratégie antithrombotique.