ECLA PHRI COLCOVID-rättegången. Effekter av kolkicin på patienter med måttlig/hög risk på sjukhus med covid-19. (COLCOVID)

Olika antivirala behandlingar testas i kliniska prövningar världen över. Världshälsoorganisationen (WHO) lanserade en enkel, pragmatisk världsomspännande öppen studie för att testa Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Interferon och Hydroxychloroquine eller Chloroquine. Den viktigaste komplikationen till allvarliga fall av covid-19 är andningssvikt från allvarligt akut respiratoriskt syndrom ( SARS), den vanligaste dödsorsaken. Ackumulerande bevis tyder på att patienter med svår covid-19 kan ha ett cytokinstormssyndrom, ett hyperinflammatoriskt syndrom som kännetecknas av en fulminant och dödlig hypercytokinemi och multiorgansvikt.

Den föreslagna patofysiologiska mekanismen för aktivering av cytokinstorm och inflammatorisk kaskad är baserad på bevis som främst samlats in under SARS-CoV- och MERS-CoV-epidemierna (med en signifikant ökning av IL1B, IL6, IL12, IFNγ, IP10, TNFα, IL15 och IL17 bland andra). Data som samlats in under pandemin med COVID-19 visar också en signifikant ökning av inflammatoriska cytokiner (GCSF, IP10, MCP1, MIP1A och TNFα, bland annat) hos sjukare patienter inlagda på intensivvård. I avsaknad av effektiva behandlingar för hantering av patienter med COVID-19 och andningssvikt, postuleras den immunmodulerande och antiinflammatoriska effekten av kolchicin på cytokiner involverade i det hyperinflammatoriska tillståndet. Flera forskningslinjer världen över testar kraftfulla antiinflammatoriska läkemedel för pandemin, med olika alternativ inklusive steroider, cytokinblockerare och andra potenta antiinflammatoriska medel. Steroider är delvis kontraindicerade vid virusinfektioner.

Colchicin är ett kraftfullt antiinflammatoriskt läkemedel godkänt för behandling eller förebyggande av gikt och familjär medelhavsfeber i doser mellan 0,3 mg och 2,4 mg/dag. Dess verkningsmekanism är genom hämning av tubulinpolymerisation, såväl som genom potentiella effekter på cellulära adhesionsmolekyler och inflammatoriska kemokiner. Det kan också ha direkta antiinflammatoriska effekter genom att hämma viktiga inflammatoriska signalnätverk som kallas inflammasom och pro-inflammatoriska cytokiner. Dessutom tyder bevis på att kolchicin utövar en direkt antiinflammatorisk effekt genom att hämma syntesen av tumörnekrosfaktor alfa och IL-6, monocytmigrering och utsöndring av matrismetalloproteinas-9. Genom störningen av cytoskelettet tros kolkicin undertrycka utsöndring av cytokiner och kemokiner såväl som in vitro trombocytaggregation. Alla dessa är potentiellt fördelaktiga effekter som kan minska eller lindra den inflammatoriska stormen av covid-19 som är förknippad med allvarliga former av sjukdomen. Viktigt är att i en samtida studie visar lågdos kolchicin administrerat till patienter som överlevt från akut koronarsyndrom en statistiskt signifikant minskning av kardiovaskulära komplikationer.

Vi har därför utformat en enkel, pragmatisk randomiserad kontrollerad studie för att testa effekterna av kolchicin på allvarliga sjukhusinlagda covid-19-fall med syfte att minska dödligheten.

Provstorleksberäkning:

En minsta provstorlek på 1200 patienter ger 80 % kraft att upptäcka en relativ riskreduktion på cirka 30 % i den behandlade gruppen om den antagna sammansatta frekvensen (nytt krav på intubation och/eller död) i kontrollgruppen är cirka 24 %.

ECLA PHRI COLCOVID-prövningen tillåter randomisering till en annan prövning, specifikt patienter som ingår i prövningen kan (eller inte) randomiseras till en antitrombotisk strategi.