Il processo ECLA PHRI COLCOVID. Effetti della colchicina su pazienti COVID-19 ospedalizzati a rischio moderato/alto. (COLCOVID)

Vari trattamenti antivirali sono in fase di sperimentazione in studi clinici in tutto il mondo. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha lanciato uno studio in aperto mondiale semplice e pragmatico per testare Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Interferone e Idrossiclorochina o Clorochina. La complicazione più importante dei casi gravi di COVID-19 è l'insufficienza respiratoria da sindrome respiratoria acuta grave ( SARS), la principale causa di mortalità. Prove crescenti suggeriscono che i pazienti con COVID-19 grave potrebbero avere una sindrome da tempesta di citochine, una sindrome iperinfiammatoria caratterizzata da ipercitochinemia fulminante e fatale e insufficienza multiorgano.

Il meccanismo fisiopatologico proposto della tempesta di citochine e dell'attivazione della cascata infiammatoria si basa su prove raccolte principalmente durante le epidemie SARS-CoV e MERS-CoV (con un aumento significativo di IL1B, IL6, IL12, IFNγ, IP10, TNFα, IL15 e IL17 tra altri). I dati raccolti durante la pandemia con COVID-19 mostrano anche un aumento significativo delle citochine infiammatorie (GCSF, IP10, MCP1, MIP1A e TNFα, tra gli altri) nei pazienti più malati ricoverati in terapia intensiva. In assenza di trattamenti efficaci per la gestione dei pazienti con COVID-19 e insufficienza respiratoria, si ipotizza l'effetto immunomodulatore e antinfiammatorio della colchicina sulle citochine coinvolte nello stato iperinfiammatorio. Diverse linee di ricerca in tutto il mondo stanno testando potenti farmaci antinfiammatori per la pandemia, con diverse opzioni tra cui steroidi, bloccanti delle citochine e altri potenti agenti antinfiammatori. Gli steroidi sono parzialmente controindicati nelle infezioni virali.

La colchicina è un potente farmaco antinfiammatorio approvato per il trattamento o la prevenzione della gotta e della febbre mediterranea familiare a dosi comprese tra 0,3 mg e 2,4 mg/die. Il suo meccanismo d'azione è attraverso l'inibizione della polimerizzazione della tubulina, nonché attraverso potenziali effetti sulle molecole di adesione cellulare e sulle chemochine infiammatorie. Potrebbe anche avere effetti antinfiammatori diretti inibendo le principali reti di segnalazione infiammatorie note come inflammasoma e citochine pro-infiammatorie. Inoltre, le prove suggeriscono che la colchicina eserciti un effetto antinfiammatorio diretto inibendo la sintesi del fattore di necrosi tumorale alfa e IL-6, la migrazione dei monociti e la secrezione della metalloproteinasi-9 della matrice. Attraverso l'interruzione del citoscheletro, si ritiene che la colchicina sopprima la secrezione di citochine e chemochine, nonché l'aggregazione piastrinica in vitro. Tutti questi sono effetti potenzialmente benefici che potrebbero diminuire o migliorare la tempesta infiammatoria COVID-19 associata a forme gravi della malattia. È importante sottolineare che in uno studio contemporaneo la colchicina a basso dosaggio somministrata a pazienti sopravvissuti alla sindrome coronarica acuta mostra una riduzione statisticamente significativa delle complicanze cardiovascolari.

Abbiamo quindi progettato uno studio controllato randomizzato semplice e pragmatico per testare gli effetti della colchicina su casi gravi di COVID-19 ospedalizzati con l'obiettivo di ridurre la mortalità.

Calcolo della dimensione del campione:

Una dimensione minima del campione di 1200 pazienti fornirà l'80% di potenza per rilevare una riduzione del rischio relativo di circa il 30% nel gruppo trattato se il tasso composito presunto (nuovo requisito di intubazione e/o morte) nel gruppo di controllo è di circa il 24%.

Lo studio ECLA PHRI COLCOVID consente la randomizzazione a un altro studio, in particolare i pazienti inclusi nello studio potrebbero essere (o meno) randomizzati a una strategia antitrombotica.