ECLA PHRI COLCOVID-processen. Effekter af colchicin på moderat/højrisiko hospitalsindlagte COVID-19-patienter. (COLCOVID)

Forskellige antivirale behandlinger bliver testet i kliniske forsøg verden over. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) lancerede et simpelt, pragmatisk verdensomspændende åbent forsøg for at teste Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Interferon og Hydroxychloroquine eller Chloroquine. Den vigtigste komplikation af COVID-19 alvorlige tilfælde er respirationssvigt fra alvorligt akut respiratorisk syndrom ( SARS), den førende årsag til dødelighed. Akkumulerende beviser tyder på, at patienter med svær COVID-19 kan have et cytokinstormsyndrom, et hyperinflammatorisk syndrom karakteriseret ved en fulminant og dødelig hypercytokinæmi og multiorgansvigt.

Den foreslåede patofysiologiske mekanisme for cytokinstorm og inflammatorisk kaskadeaktivering er baseret på beviser indsamlet primært under SARS-CoV- og MERS-CoV-epidemierne (med en signifikant stigning i IL1B, IL6, IL12, IFNγ, IP10, TNFα, IL15 og IL17 blandt andre). De data, der blev indsamlet under pandemien med COVID-19, viser også en signifikant stigning i inflammatoriske cytokiner (GCSF, IP10, MCP1, MIP1A og TNFα, blandt andre) hos syge patienter indlagt på intensiv. I mangel af effektive behandlinger til håndtering af patienter med COVID-19 og respirationssvigt, postuleres den immunmodulerende og antiinflammatoriske virkning af colchicin på cytokiner involveret i den hyperinflammatoriske tilstand. Adskillige forskningslinjer verden over tester kraftige antiinflammatoriske lægemidler til pandemien med forskellige muligheder, herunder steroider, cytokinblokkere og andre potente antiinflammatoriske midler. Steroider er delvis kontraindiceret ved virusinfektioner.

Colchicin er et kraftigt antiinflammatorisk lægemiddel, der er godkendt til behandling eller forebyggelse af gigt og familiær middelhavsfeber i doser på mellem 0,3 mg og 2,4 mg/dag. Dens virkningsmekanisme er gennem inhibering af tubulinpolymerisation, såvel som gennem potentielle virkninger på cellulære adhæsionsmolekyler og inflammatoriske kemokiner. Det kan også have direkte anti-inflammatoriske virkninger ved at hæmme vigtige inflammatoriske signalnetværk kendt som inflammasom og pro-inflammatoriske cytokiner. Derudover tyder beviser på, at colchicin udøver en direkte antiinflammatorisk virkning ved at hæmme syntesen af ​​tumornekrosefaktor alfa og IL-6, monocytmigrering og sekretion af matrixmetalloproteinase-9. Gennem afbrydelsen af ​​cytoskelettet menes colchicin at undertrykke sekretion af cytokiner og kemokiner samt in vitro blodpladeaggregering. Alle disse er potentielt gavnlige virkninger, der kan mindske eller lindre den COVID-19 inflammatoriske storm forbundet med alvorlige former for sygdommen. Det er vigtigt, at i et nutidigt forsøg viser lavdosis colchicin administreret til patienter, der overlevede fra akut koronarsyndrom, en statistisk signifikant reduktion af kardiovaskulære komplikationer.

Vi har derfor designet i et enkelt, pragmatisk randomiseret kontrolleret forsøg for at teste virkningerne af colchicin på alvorlige indlagte COVID-19 tilfælde med det formål at reducere dødeligheden.

Beregning af prøvestørrelse:

En minimumsprøvestørrelse på 1200 patienter vil give 80 % kraft til at opdage en relativ risikoreduktion på ca. 30 % i den behandlede gruppe, hvis den antagede sammensatte rate (nyt krav om intubation og/eller død) i kontrolgruppen er ca. 24 %.

ECLA PHRI COLCOVID-studiet tillader randomisering til et andet forsøg, specifikt patienter inkluderet i forsøget kan (eller ikke) randomiseres til en antitrombotisk strategi.