O ECLA PHRI COLCOVID Trial. Efeitos da colchicina em pacientes com COVID-19 hospitalizados de moderado/alto risco. (COLCOVID)

Vários tratamentos antivirais estão sendo testados em ensaios clínicos em todo o mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) lançou um ensaio aberto mundial simples e pragmático para testar Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Interferon e Hidroxicloroquina ou Cloroquina. A complicação mais importante dos casos graves de COVID-19 é a insuficiência respiratória da síndrome respiratória aguda grave ( SARS), a principal causa de mortalidade. Evidências acumuladas sugerem que pacientes com COVID-19 grave podem ter uma síndrome de tempestade de citocinas, uma síndrome hiperinflamatória caracterizada por hipercitocinemia fulminante e fatal e falência de múltiplos órgãos.

O mecanismo fisiopatológico proposto da tempestade de citocinas e ativação da cascata inflamatória é baseado em evidências coletadas principalmente durante as epidemias de SARS-CoV e MERS-CoV (com um aumento significativo de IL1B, IL6, IL12, IFNγ, IP10, TNFα, IL15 e IL17 entre outras). Os dados coletados durante a pandemia com COVID-19 também mostram um aumento significativo de citocinas inflamatórias (GCSF, IP10, MCP1, MIP1A e TNFα, entre outras) em pacientes mais doentes internados em terapia intensiva. Na ausência de tratamentos eficazes para o manejo de pacientes com COVID-19 e insuficiência respiratória, postula-se o efeito imunomodulador e anti-inflamatório da colchicina nas citocinas envolvidas no estado hiperinflamatório. Várias linhas de pesquisa em todo o mundo estão testando poderosos anti-inflamatórios para a pandemia, com diferentes opções, incluindo esteróides, bloqueadores de citocinas e outros agentes anti-inflamatórios potentes. Os esteróides são parcialmente contra-indicados em infecções virais.

A colchicina é um poderoso antiinflamatório aprovado para o tratamento ou prevenção da gota e da febre familiar mediterrânea em doses que variam entre 0,3 mg e 2,4 mg/dia. Seu mecanismo de ação se dá pela inibição da polimerização da tubulina, bem como por potenciais efeitos sobre moléculas de adesão celular e quimiocinas inflamatórias. Também pode ter efeitos anti-inflamatórios diretos, inibindo as principais redes de sinalização inflamatória conhecidas como inflamassoma e citocinas pró-inflamatórias. Além disso, evidências sugerem que a colchicina exerce um efeito anti-inflamatório direto ao inibir a síntese do fator de necrose tumoral alfa e IL-6, a migração de monócitos e a secreção de metaloproteinase-9 da matriz. Através da ruptura do citoesqueleto, acredita-se que a colchicina suprima a secreção de citocinas e quimiocinas, bem como a agregação plaquetária in vitro. Todos esses são efeitos potencialmente benéficos que podem diminuir ou melhorar a tempestade inflamatória do COVID-19 associada a formas graves da doença. É importante ressaltar que, em um estudo contemporâneo, a colchicina em baixa dose administrada a pacientes que sobreviveram à síndrome coronariana aguda mostra uma redução estatisticamente significativa das complicações cardiovasculares.

Portanto, projetamos um estudo controlado randomizado simples e pragmático para testar os efeitos da colchicina em casos graves de COVID-19 hospitalizados com o objetivo de reduzir a mortalidade.

Cálculo do tamanho da amostra:

Um tamanho mínimo de amostra de 1.200 pacientes fornecerá 80% de poder para detectar uma redução de risco relativo de aproximadamente 30% no grupo tratado se a taxa composta assumida (nova necessidade de intubação e/ou morte) no grupo controle for de cerca de 24%.

O estudo ECLA PHRI COLCOVID permite a randomização para outro estudo, especificamente os pacientes incluídos no estudo podem ser (ou não) randomizados para uma estratégia antitrombótica.