Hydroklortiazid og risiko for hudkreft

Målet med studien er å finne ut om bruk av hydroklortiazid er assosiert med økt risiko for hudkreft sammenlignet med bruk av angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere. Mer spesifikt vil etterforskerne vurdere om hydroklortiazid er assosiert med risikoen for ikke-melanom og melanom hudkreft.

En fellesprotokolltilnærming vil bli brukt for å gjennomføre retrospektive kohortstudier ved å bruke administrative helsedata fra syv kanadiske provinser (Alberta, British Columbia, Manitoba, Nova Scotia, Ontario, Quebec og Saskatchewan) og USAs (US) MarketScan-database. Kort fortalt inkluderer de kanadiske databasene data på befolkningsnivå om legefakturering, diagnoser og prosedyrer fra utskrivningsabstrakter fra sykehus og dispensasjoner for reseptbelagte legemidler. Reseptbelagte legemiddeldata er begrenset til de i alderen 65 år og eldre i Alberta, Nova Scotia og Ontario. Den amerikanske MarketScan-databasen inkluderer enkeltpersoner og deres pårørende som dekkes av store amerikanske arbeidsgivere helseforsikringsplaner, og offentlige og offentlige organisasjoner.

En standardisert dødelighetsratio vektet kohortanalyse vil bli utført. I hver jurisdiksjon vil etterforskerne sette sammen en studiekohort som inkluderer alle pasienter i alderen 40 år eller eldre (eller 66 år eller eldre i Alberta, Nova Scotia og Ontario) som nylig ble behandlet med hydroklortiazid eller en ACE-hemmer mellom 1. april 1995 og 31. mars 2018 (eller siste dato for datatilgjengelighet på hvert nettsted). Datoen for studiekohortens start vil bli definert av dispensasjonsdatoen for den nylig foreskrevne hydroklortiazidet eller ACE-hemmeren. Pasienter vil bli fulgt med start 366 dager etter at studiekohorten gikk inn til en hendelsesdiagnose av ikke-melanom eller melanom, eller sensurert ved bytte til et studiemedikament, død, slutt på dekning eller slutten av studieperioden (31. mars 2018), avhengig av hva som enn måtte være oppstår først.

Eksponering vil bli definert som en resept på hydroklortiazid eller en ACE-hemmer på datoen for kohortens inntreden. Eksponeringene vil forsinkes med ett år for å vurdere en minimum kreftlatensperiode mellom behandlingsstart og diagnostisering av hudkreft. Analyser vil bli utført ved bruk av en modifisert intensjon-til-behandling-tilnærming. Resultatene av interesse vil være ikke-melanom og melanom hudkreft.

Weighted Cox proporsjonale faremodeller med kalenderår som et strata vil bli brukt for å estimere stedsspesifikke justerte hazard ratios (HR) og tilsvarende 95 % konfidensintervall (CI) for hvert utfall av interesse blant hydroklortiazidbrukere sammenlignet med ACE-hemmerbrukere. For å gjenspeile den kanadiske konteksten vil primæranalysen være begrenset til kanadiske data, og de amerikanske MarketScan-dataene vil kun brukes i en sekundæranalyse. Sekundære analyser vil bli utført for hvert utfall av interesse. Disse vil inkludere følgende: 1) som behandlet, 2) kumulativ bruksvarighet, 3) dose-respons-forhold, 4) effektmodifisering etter alder (≤65, 66-74 og ≥75 år), kjønn og immunsuppressiv status og 5) tid siden behandlingsstart (<3, 3-5 og >5 år). For ikke-melanom vil hendelser videre klassifiseres i undertyper av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i jurisdiksjoner der data er tilgjengelig. Fire sensitivitetsanalyser vil bli utført for å vurdere robustheten til studieresultatene og adressere noen av studiebegrensningene. Stedspesifikke resultater fra de kanadiske nettstedene vil bli kombinert med metaanalyse av tilfeldige effekter for å gi en samlet vurdering av risikoen for ikke-melanom og melanom hudkreft hos hydroklortiazidbrukere sammenlignet med ACE-hemmere. Det vil bli gjennomført fire tilleggsanalyser på metaanalysenivå. Disse vil inkludere følgende: 1) bruk av fasteffektmodell, 2) sammenslåing av resultater kun fra jurisdiksjoner der ikke-melanom-undertypedifferensiering er tilgjengelig, 3) sammenslåing av resultater fra alle nettsteder, inkludert US MarketScan-data, og 4) sammenslåing av resultater etter jurisdiksjoner med og uten kreftregisterdata.