Hydroklortiazid och risk för hudcancer

Syftet med studien är att fastställa om användningen av hydroklortiazid är associerad med en ökad risk för hudcancer jämfört med användningen av angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare. Mer specifikt kommer utredarna att bedöma om hydroklortiazid är associerat med risken för icke-melanom och melanom hudcancer.

Ett gemensamt protokoll kommer att användas för att utföra retrospektiva kohortstudier med hjälp av administrativa hälsodata från sju kanadensiska provinser (Alberta, British Columbia, Manitoba, Nova Scotia, Ontario, Quebec och Saskatchewan) och USA:s MarketScan-databas. Kortfattat innehåller de kanadensiska databaserna data på befolkningsnivå om läkarfakturering, diagnoser och procedurer från utskrivningar från sjukhus och dispenser för receptbelagda läkemedel. Receptbelagda läkemedelsdata är begränsade till personer som är 65 år och äldre i Alberta, Nova Scotia och Ontario. Den amerikanska MarketScan-databasen inkluderar individer och deras anhöriga som omfattas av stora amerikanska arbetsgivares sjukförsäkringsplaner, samt statliga och offentliga organisationer.

En standardiserad mortalitetskvotvägd kohortanalys kommer att genomföras. I varje jurisdiktion kommer utredarna att sammanställa en studiekohort som inkluderar alla patienter som är 40 år eller äldre (eller 66 år eller äldre i Alberta, Nova Scotia och Ontario) som nyligen behandlats med hydroklortiazid eller en ACE-hämmare mellan 1 april 1995 och 31 mars 2018 (eller det senaste datumet för datatillgänglighet på varje plats). Datumet för inträde i studiekohorten kommer att definieras av dispenseringsdatumet för den nyligen ordinerade hydroklortiaziden eller ACE-hämmaren. Patienterna kommer att följas med början 366 dagar efter studiekohortens inträde tills en incidentdiagnos av icke-melanom eller melanom, eller censureras vid byte till ett studieläkemedel, död, slutet av täckningen eller slutet av studieperioden (31 mars 2018), beroende på vilket som än inträffar först.

Exponering kommer att definieras som ett recept på hydroklortiazid eller en ACE-hämmare på datumet för kohortens inträde. Exponeringarna kommer att fördröjas med ett år för att överväga en minsta cancerlatensperiod mellan behandlingsstart och diagnos av hudcancer. Analyser kommer att utföras med hjälp av en modifierad intention-to-treat-metod. Resultaten av intresse kommer att vara icke-melanom och melanom hudcancer.

Weighted Cox proportional hazards-modeller med kalenderår som ett strata kommer att användas för att uppskatta platsspecifika justerade hazard ratios (HR) och motsvarande 95 % konfidensintervall (CI) för varje utfall av intresse bland hydroklortiazidanvändare jämfört med ACE-hämmare användare. För att spegla det kanadensiska sammanhanget kommer den primära analysen att vara begränsad till kanadensisk data och den amerikanska MarketScan-datan kommer endast att användas i en sekundär analys. Sekundära analyser kommer att genomföras för varje resultat av intresse. Dessa kommer att inkludera följande: 1) behandlad, 2) kumulativ användningstid, 3) dos-respons-relation, 4) effektmodifiering efter ålder (≤65, 66-74 och ≥75 år), kön och immunsuppressiv status och 5) tid sedan behandlingsstart (<3, 3-5 och >5 år). För icke-melanom kommer händelser att klassificeras ytterligare i undertyper av basalcellscancer eller skivepitelcancer i jurisdiktioner där data finns tillgängliga. Fyra känslighetsanalyser kommer att utföras för att bedöma robustheten i studieresultaten och ta itu med några av studiens begränsningar. Platsspecifika resultat från de kanadensiska platserna kommer att kombineras med metaanalys av slumpmässiga effekter för att ge en övergripande bedömning av risken för icke-melanom och melanom hudcancer hos användare av hydroklortiazid jämfört med användare av ACE-hämmare. Ytterligare fyra analyser på metaanalysnivå kommer att genomföras. Dessa kommer att inkludera följande: 1) användning av en modell med fasta effekter, 2) sammanslagning av resultat endast från jurisdiktioner där differentiering av subtyper av icke-melanom är tillgänglig, 3) sammanslagning av resultat från alla webbplatser inklusive data från MarketScan i USA och 4) sammanslagningsresultat efter jurisdiktioner med och utan cancerregisterdata.