Idroclorotiazide e rischio di cancro della pelle

L'obiettivo dello studio è determinare se l'uso di idroclorotiazide è associato ad un aumentato rischio di cancro della pelle rispetto all'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Più specificamente, i ricercatori valuteranno se l'idroclorotiazide è associata al rischio di cancro della pelle non melanoma e melanoma.

Verrà utilizzato un approccio a protocollo comune per condurre studi di coorte retrospettivi utilizzando i dati sanitari amministrativi di sette province canadesi (Alberta, British Columbia, Manitoba, Nuova Scozia, Ontario, Quebec e Saskatchewan) e il database MarketScan degli Stati Uniti (USA). In breve, i database canadesi includono dati a livello di popolazione sulla fatturazione dei medici, diagnosi e procedure da estratti di dimissioni ospedaliere e dispense per farmaci da prescrizione. I dati sui farmaci da prescrizione sono limitati a persone di età pari o superiore a 65 anni in Alberta, Nuova Scozia e Ontario. Il database US MarketScan include individui e persone a loro carico coperti da grandi piani di assicurazione sanitaria dei datori di lavoro statunitensi e organizzazioni governative e pubbliche.

Verrà condotta un'analisi di coorte ponderata per il rapporto di mortalità standardizzato. In ogni giurisdizione, i ricercatori riuniranno una coorte di studio che include tutti i pazienti di età pari o superiore a 40 anni (o 66 anni o più in Alberta, Nuova Scozia e Ontario) trattati di recente con idroclorotiazide o un ACE inibitore tra il 1 aprile 1995 e 31 marzo 2018 (o l'ultima data di disponibilità dei dati presso ciascun sito). La data di ingresso nella coorte dello studio sarà definita dalla data di dispensazione dell'idroclorotiazide o dell'ACE inibitore di nuova prescrizione. I pazienti saranno seguiti a partire da 366 giorni dopo l'ingresso nella coorte dello studio fino a una diagnosi incidente di non-melanoma o melanoma, o censurati al passaggio a un farmaco in studio, morte, fine della copertura o fine del periodo di studio (31 marzo 2018), a seconda di quale avviene per primo.

L'esposizione sarà definita come una prescrizione di idroclorotiazide o di un ACE inibitore alla data di ingresso nella coorte. Le esposizioni saranno ritardate di un anno per considerare un periodo minimo di latenza del cancro tra l'inizio del trattamento e la diagnosi di cancro della pelle. Le analisi saranno condotte utilizzando un approccio modificato per intenzione al trattamento. I risultati di interesse saranno il cancro della pelle non melanoma e melanoma.

Saranno utilizzati modelli di rischi proporzionali ponderati di Cox con l'anno solare come strati per stimare i rapporti di rischio aggiustati per sito (HR) e i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (IC) per ciascun risultato di interesse tra gli utilizzatori di idroclorotiazide rispetto agli utilizzatori di ACE inibitori. Al fine di riflettere il contesto canadese, l'analisi primaria sarà limitata ai dati canadesi e i dati del MarketScan statunitense saranno utilizzati solo in un'analisi secondaria. Analisi secondarie saranno condotte per ciascun esito di interesse. Questi includeranno quanto segue: 1) come trattato, 2) durata d'uso cumulativa, 3) relazione dose-risposta, 4) modifica dell'effetto per età (≤65, 66-74 e ≥75 anni), sesso e stato immunosoppressivo e 5) tempo dall'inizio del trattamento (<3, 3-5 e >5 anni). Per il non melanoma, gli eventi saranno ulteriormente classificati in sottotipi di carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose nelle giurisdizioni in cui sono disponibili dati. Verranno eseguite quattro analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati dello studio e affrontare alcuni dei limiti dello studio. I risultati specifici del sito dai siti canadesi saranno combinati da una meta-analisi a effetti casuali per fornire una valutazione complessiva del rischio di cancro della pelle non melanoma e melanoma negli utilizzatori di idroclorotiazide rispetto agli utilizzatori di ACE inibitori. Verranno condotte quattro ulteriori analisi a livello di meta-analisi. Questi includeranno quanto segue: 1) utilizzo del modello a effetti fissi, 2) raggruppamento dei risultati solo da giurisdizioni in cui è disponibile la differenziazione del sottotipo diverso dal melanoma, 3) raggruppamento dei risultati di tutti i siti, inclusi i dati del MarketScan statunitense e 4) raggruppamento dei risultati dalle giurisdizioni con e senza dati del registro dei tumori.