Hydrochlorotiazyd i ryzyko raka skóry

Celem badania jest ustalenie, czy stosowanie hydrochlorotiazydu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka skóry w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Dokładniej, badacze ocenią, czy hydrochlorotiazyd jest związany z ryzykiem nieczerniakowego raka skóry i czerniaka.

Do przeprowadzenia retrospektywnych badań kohortowych zostanie zastosowane podejście oparte na wspólnym protokole z wykorzystaniem administracyjnych danych zdrowotnych z siedmiu kanadyjskich prowincji (Alberta, Kolumbia Brytyjska, Manitoba, Nowa Szkocja, Ontario, Quebec i Saskatchewan) oraz baza danych MarketScan w Stanach Zjednoczonych (USA). W skrócie, kanadyjskie bazy danych zawierają dane na poziomie populacji dotyczące rozliczeń lekarzy, diagnoz i procedur z abstraktów wypisów ze szpitali oraz zwolnień za leki na receptę. Dane dotyczące leków na receptę są ograniczone do osób w wieku 65 lat i starszych w Albercie, Nowej Szkocji i Ontario. Baza danych US MarketScan obejmuje osoby i osoby pozostające na ich utrzymaniu objęte planami ubezpieczenia zdrowotnego dużych amerykańskich pracodawców oraz organizacje rządowe i publiczne.

Przeprowadzona zostanie standaryzowana analiza kohortowa ważona wskaźnikiem śmiertelności. W każdej jurysdykcji badacze zbiorą kohortę badawczą obejmującą wszystkich pacjentów w wieku 40 lat lub starszych (lub 66 lat lub starszych w Albercie, Nowej Szkocji i Ontario) nowo leczonych hydrochlorotiazydem lub inhibitorem ACE w okresie od 1 kwietnia 1995 r. 31 marca 2018 r. (lub najpóźniejsza data dostępności danych w każdej lokalizacji). Data włączenia kohorty do badania zostanie określona na podstawie daty wydania nowo przepisanego hydrochlorotiazydu lub inhibitora ACE. Pacjenci będą obserwowani począwszy od 366 dni po wejściu do kohorty badawczej, aż do rozpoznania incydentu czerniaka lub innego niż czerniak, lub ocenzurowani po zmianie na badany lek, śmierci, zakończeniu badania lub zakończeniu okresu badania (31 marca 2018 r.), w zależności od tego, co nastąpi występuje jako pierwszy.

Ekspozycja zostanie zdefiniowana jako recepta na hydrochlorotiazyd lub inhibitor ACE w dniu włączenia do kohorty. Ekspozycje będą opóźnione o jeden rok, aby uwzględnić minimalny okres utajenia nowotworu między rozpoczęciem leczenia a rozpoznaniem raka skóry. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu zmodyfikowanego podejścia zgodnego z zamiarem leczenia. Wynikiem zainteresowania będą nieczerniakowe i czerniakowe raki skóry.

Ważone modele proporcjonalnego hazardu Coxa z rokiem kalendarzowym jako warstwami zostaną wykorzystane do oszacowania dostosowanych współczynników ryzyka (HR) i odpowiadających im 95% przedziałów ufności (CI) dla każdego wyniku będącego przedmiotem zainteresowania wśród użytkowników hydrochlorotiazydu w porównaniu z użytkownikami inhibitorów ACE. Aby odzwierciedlić kontekst kanadyjski, analiza pierwotna zostanie ograniczona do danych kanadyjskich, a dane US MarketScan zostaną wykorzystane jedynie w analizie wtórnej. Analizy wtórne zostaną przeprowadzone dla każdego wyniku będącego przedmiotem zainteresowania. Obejmują one następujące elementy: 1) leczenie zgodnie z zaleceniami, 2) skumulowany czas trwania leczenia, 3) zależność dawka-odpowiedź, 4) modyfikacja efektu ze względu na wiek (≤65, 66-74 i ≥75 lat), płeć i status immunosupresyjny i 5) czas od rozpoczęcia leczenia (<3, 3-5 i >5 lat). W przypadku nowotworów innych niż czerniak zdarzenia będą dalej klasyfikowane na podtypy raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego w jurysdykcjach, w których dostępne są dane. Zostaną przeprowadzone cztery analizy wrażliwości, aby ocenić solidność wyników badania i zająć się niektórymi ograniczeniami badania. Wyniki dotyczące poszczególnych ośrodków kanadyjskich zostaną połączone za pomocą metaanalizy efektów losowych, aby zapewnić ogólną ocenę ryzyka raka skóry innego niż czerniak i czerniaka u osób stosujących hydrochlorotiazyd w porównaniu z osobami stosującymi inhibitory ACE. Przeprowadzone zostaną cztery dodatkowe analizy na poziomie metaanalizy. Obejmują one następujące elementy: 1) użycie modelu z efektami stałymi, 2) łączenie wyników tylko z jurysdykcji, w których dostępne jest rozróżnienie podtypów innych niż czerniak, 3) łączenie wyników ze wszystkich witryn, w tym danych US MarketScan, oraz 4) łączenie wyników według jurysdykcji posiadających i nieposiadających danych z rejestru nowotworów.