Hydrochlorothiazid und Hautkrebsrisiko

Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die Anwendung von Hydrochlorothiazid im Vergleich zur Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko verbunden ist. Genauer gesagt werden die Ermittler beurteilen, ob Hydrochlorothiazid mit dem Risiko von nicht-melanozytärem und Melanom-Hautkrebs in Verbindung gebracht wird.

Ein Common-Protocol-Ansatz wird verwendet, um retrospektive Kohortenstudien unter Verwendung administrativer Gesundheitsdaten aus sieben kanadischen Provinzen (Alberta, British Columbia, Manitoba, Nova Scotia, Ontario, Quebec und Saskatchewan) und der MarketScan-Datenbank der Vereinigten Staaten (US) durchzuführen. Kurz gesagt, die kanadischen Datenbanken enthalten Daten auf Bevölkerungsebene zu Arztabrechnungen, Diagnosen und Verfahren aus Krankenhausentlassungen und Ausnahmegenehmigungen für verschreibungspflichtige Medikamente. Daten zu verschreibungspflichtigen Arzneimitteln sind in Alberta, Nova Scotia und Ontario auf Personen ab 65 Jahren beschränkt. Die US-MarketScan-Datenbank umfasst Personen und ihre Angehörigen, die von großen US-Arbeitgeberkrankenversicherungsplänen sowie staatlichen und öffentlichen Organisationen abgedeckt sind.

Es wird eine standardisierte, nach dem Mortalitätsverhältnis gewichtete Kohortenanalyse durchgeführt. In jeder Gerichtsbarkeit werden die Prüfärzte eine Studienkohorte zusammenstellen, die alle Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter (oder 66 Jahre oder älter in Alberta, Nova Scotia und Ontario) umfasst, die zwischen dem 1. April 1995 und neu mit Hydrochlorothiazid oder einem ACE-Hemmer behandelt wurden 31. März 2018 (oder das späteste Datum der Datenverfügbarkeit an jedem Standort). Das Datum des Eintritts in die Studienkohorte wird durch das Abgabedatum des neu verschriebenen Hydrochlorothiazids oder ACE-Hemmers definiert. Die Patienten werden beginnend 366 Tage nach Aufnahme in die Studienkohorte bis zu einer Zwischenfalldiagnose von Nicht-Melanom oder Melanom nachverfolgt oder bei Wechsel zu einem Studienmedikament, Tod, Ende der Abdeckung oder Ende des Studienzeitraums (31. März 2018), je nachdem, zensiert tritt zuerst auf.

Die Exposition wird als Verschreibung von Hydrochlorothiazid oder einem ACE-Hemmer am Datum des Kohorteneintritts definiert. Die Expositionen werden um ein Jahr verzögert, um eine minimale Krebslatenzzeit zwischen Behandlungsbeginn und der Diagnose von Hautkrebs zu berücksichtigen. Die Analysen werden mit einem modifizierten Intention-to-treat-Ansatz durchgeführt. Die Ergebnisse von Interesse werden Nicht-Melanom- und Melanom-Hautkrebs sein.

Gewichtete Cox-Proportional-Hazards-Modelle mit Kalenderjahr als Strata werden verwendet, um ortsspezifische angepasste Hazard Ratios (HR) und entsprechende 95 % Konfidenzintervalle (KI) für jeden interessierenden Endpunkt bei Hydrochlorothiazid-Anwendern im Vergleich zu ACE-Hemmern-Anwendern zu schätzen. Um den kanadischen Kontext widerzuspiegeln, wird die Primäranalyse auf kanadische Daten beschränkt und die US MarketScan-Daten werden nur in einer Sekundäranalyse verwendet. Für jedes interessierende Ergebnis werden Sekundäranalysen durchgeführt. Dazu gehören: 1) wie behandelt, 2) kumulative Anwendungsdauer, 3) Dosis-Wirkungs-Beziehung, 4) Wirkungsmodifikation durch Alter (≤65, 66-74 und ≥75 Jahre), Geschlecht und immunsuppressiver Status und 5) Zeit seit Beginn der Behandlung (< 3, 3-5 und > 5 Jahre). Bei Nicht-Melanomen werden Ereignisse in Gerichtsbarkeiten, in denen Daten verfügbar sind, weiter in Basalzellkarzinom- oder Plattenepithelkarzinom-Subtypen eingeteilt. Es werden vier Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Studienergebnisse zu bewerten und einige der Einschränkungen der Studie anzugehen. Standortspezifische Ergebnisse der kanadischen Standorte werden durch Random-Effects-Metaanalyse kombiniert, um eine Gesamtbewertung des Risikos für Nicht-Melanom- und Melanom-Hautkrebs bei Anwendern von Hydrochlorothiazid im Vergleich zu Anwendern von ACE-Hemmern zu erhalten. Vier zusätzliche Analysen auf Metaanalyseebene werden durchgeführt. Dazu gehören: 1) Verwendung des Fixed-Effects-Modells, 2) Zusammenfassen von Ergebnissen nur aus Gerichtsbarkeiten, in denen eine Unterscheidung nach Nicht-Melanom-Subtypen verfügbar ist, 3) Zusammenfassen von Ergebnissen aller Standorte, einschließlich der US-MarketScan-Daten, und 4) Zusammenfassen von Ergebnissen nach Gerichtsbarkeiten mit und ohne Krebsregisterdaten.