Point of Care Fekal immunokjemisk testing for tykktarmskreft (POCFIT)

Introduksjon

Kravet om tidlig diagnose av tarmkreft

I Storbritannia er det anslagsvis 41 700 nye tilfeller av tarmkreft diagnostisert hvert år, og det er den fjerde vanligste kreften. Over 90 % av pasienter som er diagnostisert med det tidligste stadiet av tarmkreft vil overleve minst fem år. I 2016 stilte NHS England £ 200 millioner tilgjengelig for å sikre at vi diagnostiserer kreft tidligere og raskere.

Tarmkreft hos symptomatiske pasienter

Pasienter som oppsøker fastlegene sine som er anemiske eller med symptomer på endring i avføringsvaner, blødning fra endetarmen, magesmerter, oppblåsthet eller vekttap, henvises ofte til kolorektal klinikk etter ordningen med to ukers regel (TWR). Dette er utformet for å gjøre det mulig for pasienter å bli sett innen to uker etter henvisning fra primærhelsetjenesten av en spesialist for å muliggjøre raskere diagnose av kreft dersom den skulle være tilstede. Mange av disse pasientene vil bli henvist av en kolorektal kliniker til en koloskopi eller annen form for endoskopi som en del av undersøkelsen og opparbeidelsen.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har satt retningslinjer for pasienter som skal henvises via TWR, disse er kjent som NG12-kriterier. Antallet pasienter som henvises til denne tjenesten øker nasjonalt, og dette skaper igjen en betydelig belastning på endoskopitjenestene. I 2015 ble 1,7 millioner tilfeller av endoskopier estimert for det året over hele England, og dette forventes å øke til over 2,4 millioner per år innen 2020. Av TWR kolorektale henvisninger vil kun 3-4 % ende opp med en diagnose kolorektal cancer (CRC) og kun 27 % av alle kolorektale krefttilfeller plukkes opp fra disse henvisningene nasjonalt.

Når en pasient er på vei, må de ikke bare ses innen to uker, men også en diagnose må stilles innen 28 dager. Dette gir ingen realistisk mulighet for noen rimelig form for vakt- og vent-tilnærming for de som en kliniker kan ha lav mistanke om CRC eller annen betydelig tykktarmssykdom.

Koloskopi er i dag sett på som gullstandarden for å undersøke symptomatiske pasienter for å utelukke tarmkreft. CT-kolonografi er også mye brukt, men begge krever tarmforberedelse for å bli tatt dagen før. Dette er upraktisk for pasienter og kan forårsake dehydrering og mulig nyreskade for de skrøpelige pasientene. Spesielt koloskopi er ubehagelig og kan være smertefullt. Det er også en liten risiko for perforering (opptil 1 av 500), hvis konsekvens kan være svært alvorlig. Kostnaden for hver diagnostisk koloskopi-prosedyre til NHS er omtrent £372,9

Royal Surrey County Hospital (RSCH) har blitt spesielt påvirket av de økte henvisningene fra TWR-pasienter til kolorektal klinikk. Nyere analyser fra vår kreftdatabase viser at vi det siste regnskapsåret mottok 1414 henvisninger, hvorav 51 pasienter ble funnet å ha tykk- og endetarmskreft. Gjennomsnittet for årene 2009-2015 var 709 henvisninger for 53 krefttilfeller per år. Dette viser at antall henvisninger har doblet seg, likevel plukker vi ikke opp noen ekstra kreftformer. Av disse henvisningene ble det notert at 80,6 % primært ble undersøkt ved endoskopi, dette har økt fra 75 % funnet tidligere år. En innledende og mindre invasiv "utelukke"-test med nesten umiddelbare resultater kan gjøre det mulig å ta en beslutning om triage og videre henvisning til endoskopi. En slik test med høy sensitivitet og høy negativ prediktiv verdi vil trygt redusere henvisninger til et mer håndterbart antall uten uheldig risiko.

2. Bakgrunn for fekal immunokjemisk testing (FIT)

Tarmkreft og screening

For noen i Storbritannia er det en mulighet for "bowel scope screening" via fleksibel sigmoidoskopi som en engangstest fra alderen 55 til 60, avhengig av lokal tilgjengelighet. Tarmkreftscreening er jevnt tilgjengelig i Storbritannia for alle i alderen 60–74. Tradisjonelt har det blitt utført en guaiac-basert fekalt okkult blodprøve (gFOBT), som bestemmer tilstedeværelsen av hemoglobin (Hb) i avføring. Et positivt resultat garanterer en koloskopi.

Screening endrer seg over hele Storbritannia med påmeldingen av fecal immunochemical testing (FIT). Dette er også en test fra en avføringsprøve, men gir et kvantitativt konsentrasjonsresultat i motsetning til et kvalitativt positivt/negativt resultat. Konsentrasjon av hemoglobin i avføring har vist seg å korrelere med alvorlighetsgraden av kolorektal neoplasi og annen signifikant kolorektal sykdom (SCD) som høyrisikoadenomer og kolitt. I motsetning til gFOBT, er FIT en mer sensitiv testmodell, og den kvantitative cut-off-konsentrasjonen kan settes for å bestemme antallet sendt til koloskopi i henhold til ressurstilgjengelighet og sannsynlighet for å savne en kreft eller SCD. Det er bare følsomt for humant hemoglobin og påvirkes derfor ikke av kostholdet. FIT krever også bare én prøve sammenlignet med to sett med tre som kreves for gFOBT. Det er derfor lettere for pasienten personlig og gir bedre etterlevelse.

Bruk av FIT hos symptomatiske pasienter

FIT er en potensiell førstelinjeundersøkelse for symptomatiske pasienter som en "utelukke"-test, og reduserer dermed behovet for koloskopi. Fordelen med det kvantitative resultatet er at konsentrasjonen (mikrogram Hb/g feces) har vist seg å korrelere direkte med tilstedeværelsen av signifikant kolorektal sykdom inkludert høyrisikoadenomer og kolitt, med malign neoplasi som har de høyeste konsentrasjonene. I 2017 publiserte NICE en diagnostisk retningslinje (DG30), som anbefaler bruk av FIT for påvisning av FOB i NG12-kriteriene og en verdi på >10 mikrogram Hb/g feces anses som positiv og krever videre utredning. Det finnes mange former for FIT-analyser, men kun fire laboratoriebaserte maskiner er godkjent i kriteriene. Dette kan fungere som veiledning for pasienter under utredning i primærhelsetjenesten med symptomer. Men når en pasient er henvist på TWR-veien, sier NG12-kriteriene at pasienter henvises til videre utredning uten videre bruk av FIT12. Flertallet av FIT-studiene er relatert til de blant screeningspopulasjonen, og bevisene kan derfor ikke brukes hos symptomatiske pasienter. Det er 10 små studier knyttet til FIT i symptomatisk angående DG30-veiledningen, disse totalt ca. 8000 pasienter. Andre større nasjonale studier pågår for tiden som tar sikte på å adressere dette problemet samt oppmuntre til videre bruk i primærhelsetjenesten.

Det ser ut til at FIT kan være verdifullt for alle henvisninger til TWR-kolorektalveien. Imidlertid inkluderer NG12-kriteriene også pasienter som kanskje ikke har symptomer, da det også inkluderer pasienter som har vist seg å være anemiske med eller uten jernmangel. Pasienter som ikke har en anerkjent årsak til anemi, kommer på banen da lav serum-Hb kan være relatert til en svulst som blør på en subklinisk måte, spesielt hvis svulsten er på høyre side av tykktarmen. Ekstra forsiktighet ved bruk av FIT bør utvises til disse pasientene da blod i avføringen fra høyre side av tykktarmen er eldre og hemoglobinet kan ha blitt utsatt for nedbrytning og derfor ikke kan påvises ved bruk av FIT.

Studiemulighet

Point of Care FIT

FIT har blitt utviklet som en undersøkelsespunkt (POC) av en rekke produsenter, og testsett er lett tilgjengelige for bruk ved kjøp på nettet eller over disk. Noen er designet for hjemmebruk og noen for profesjonell bruk i kliniske omgivelser. Home FIT-sett tilbyr kun et kvalitativt resultat, som unngår forsinkelser og kostnader ved en laboratorietest, men har generelt en høyere cut-off-konsentrasjon enn 10 mikrogram Hb/g avføring for positiv eller negativ og er også åpne for brukertolkningsfeil. Kostnaden varierer fra £2,50 til £34,99 (median £4,09), som er konkurransedyktig med gjennomsnittlig £9,42 for en laboratoriebasert FIT. De profesjonelle POC-settene er forskjellige, med noen som gir kvalitative resultater og noen jobber for å gi et kvantitativt resultat via en bærbar maskin eller til og med mobiltelefonapp.

Identifisert krav

Et øyeblikkelig kvantitativt resultat i kliniske omgivelser har den potensielle fordelen fremfor laboratorietesten når det gjelder triaging og henvisning av pasienter til pågående undersøkelser umiddelbart. Dette er fordi avgjørelsen kan tas i den ene klinikken i stedet for det ekstra trinnet med å vente noen dager på at det laboratoriebaserte resultatet skal bestemmes. Følgelig er det de maskinene som er designet for profesjonell bruk av POC vi er interessert i å ta med videre til utprøving. Imidlertid er det ingen vitenskapelig studie som er gjort på disse testsettene for å bevise at de er nøyaktige.

POC FIT-settene som er designet for profesjonell bruk oppdager ikke alle de svært lave hemoglobinkonsentrasjonene som de laboratoriebaserte maskinene kan fange opp, men produsentene rapporterer muligheten til å fange opp positive resultater så lave som 10 mikrogram Hb/g. Dette vil være nyttig for primærhelsepersonell, da det er i tråd med DG30-veiledningen. Mange av de tilgjengelige POC FIT-settene har en "Conformite Europeene" (CE)-godkjenning, men har ikke hatt Food and Drug Administration (FDA) eller annen godkjenning. Potensialet for skade er høyt hvis enten en unøyaktig avlesning feilaktig indikerer en høy fekal Hb som resulterer i en unødvendig koloskopi, eller mer alvorlig et falskt negativt resultat forsikrer pasienten og klinikeren om at de ikke har CRC.

Southern Bowel Cancer Screening Hub (som er tilknyttet RSCH) bruker alle laboratoriebaserte maskiner som er anerkjent av NICE for FIT fra DG30-oppdateringen, og de er internasjonalt validerte. Huben har identifisert behovet for å vurdere POC FIT-settene for profesjonell bruk i forhold til standardsettet med basislinjer som brukes av laboratoriemaskinene. Dette vil bidra til å bestemme nøkkelkriterier som nøyaktighet, effektivitet og sikkerhet for deres bruk i beslutningsprosessen for videre etterforskning.

Denne protokollen beskriver en studie for en POC FIT-maskin som samsvarer med nøkkelkriterier satt av Hub for bruk i TWR kolorektal klinikk.

Digital rektal undersøkelse prøvetaking

Selv om FIT bare krever en enkelt prøve, erkjenner vi at ikke alle pasienter vil overholde å kunne utføre dette hjemme. Det har vært tatt til orde for at den digitale rektalundersøkelsen (DRE), som er en del av rutinevurderingen i TWR-klinikken, gir nok avføring på hansken til å tørke på en prøvestav. Det vil derfor være nyttig å vurdere hvilken av de to prøvetakingsmetodene som gir best samsvar og mest nøyaktige resultater.

Begrunnelse for studiet

• Henvisningsprosenten til TWR-klinikken via NG12-retningslinjene øker dramatisk.
• Dette har ikke bare økt våre pasienter som er nødvendige for å bli sett i klinikken, men har også hatt stor effekt på vår endoskopibyrde.
• Hvis det viser seg å være av verdi i sekundærklinikken, vil disse resultatene kunne overføres til primærhelseklinikken.
• Denne studien må utføres i sekundærpleien for å få koloskopiresultatet for sammenligning.
• NG12-kriteriene for disse pasientene som en gang ble henvist til sekundærhelsetjenesten, foreslår for tiden ikke okkult blodprøve som et etterforskningsverktøy på grunn av mangel på bevis.
• POC-testing fremfor laboratorietesting tilbyr en one-stop-undersøkelse som kan gi klinikeren et øyeblikkelig resultat for å hjelpe med å ta en beslutning i klinikken angående behov for endoskopisk evaluering.
• En nær korrelasjon mellom POC FIT-tester og endoskopiresultater for CRC vil legge til beviset angående FIT som et triage- og henvisningsverktøy hos symptomatiske pasienter for primær- og sekundærpleie.
• Dette vil være tryggere og mer praktisk for pasienter når det gjelder å redusere behovet for endoskopi.
• Byrden på NHS-finansiering og -ressurser vil bli betydelig redusert hvis etterspørselen etter klinikktid og koloskopi reduseres.