Point-of-Care-fäkaler immunchemischer Test auf Darmkrebs (POCFIT)

Einführung

Die Forderung nach Früherkennung von Darmkrebs

Im Vereinigten Königreich werden jedes Jahr schätzungsweise 41.700 neue Fälle von Darmkrebs diagnostiziert und es ist die vierthäufigste Krebsart. Über 90 % der Patienten, bei denen Darmkrebs im frühesten Stadium diagnostiziert wird, überleben mindestens fünf Jahre. 2016 stellte NHS England 200 Millionen Pfund zur Verfügung, um sicherzustellen, dass wir Krebs früher und schneller diagnostizieren.

Darmkrebs bei symptomatischen Patienten

Patienten, die mit Anämie oder Symptomen wie verändertem Stuhlgang, rektalen Blutungen, Bauchschmerzen, Blähungen oder Gewichtsverlust bei ihren Hausärzten vorstellig werden, werden häufig im Rahmen der Zwei-Wochen-Regel (TWR) an eine kolorektale Klinik überwiesen. Dies soll es ermöglichen, dass Patienten innerhalb von zwei Wochen nach der Überweisung durch einen Facharzt zur Primärversorgung untersucht werden, um eine schnellere Diagnose eines Krebses zu ermöglichen, falls dieser vorhanden ist. Viele dieser Patienten werden vom Darmarzt zu einer Koloskopie oder einer anderen Form der Endoskopie als Teil ihrer Untersuchung und Aufarbeitung überwiesen.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Richtlinien für Patienten festgelegt, die über das TWR überwiesen werden sollen, diese sind als NG12-Kriterien bekannt. Die Zahl der Patienten, die für diesen Dienst überwiesen werden, nimmt landesweit zu, was wiederum zu einer erheblichen Belastung der Endoskopiedienste führt. Im Jahr 2015 wurden für dieses Jahr in ganz England schätzungsweise 1,7 Millionen Endoskopiefälle verzeichnet, und es wird erwartet, dass diese Zahl bis 2020 auf über 2,4 Millionen pro Jahr steigen wird. Von den TWR-Überweisungen zum kolorektalen Bereich wird nur bei 3-4 % die Diagnose Darmkrebs (CRC) gestellt, und nur 27 % aller kolorektalen Karzinome werden bei diesen Überweisungen landesweit behandelt.

Sobald ein Patient auf dem Weg ist, muss er nicht nur innerhalb von zwei Wochen gesehen werden, sondern auch eine Diagnose muss innerhalb von 28 Tagen gestellt werden. Dies lässt keine realistische Gelegenheit für eine vernünftige Form des Beobachtens und Abwartens für diejenigen, bei denen ein Kliniker einen geringen Verdacht auf CRC oder eine andere signifikante kolorektale Erkrankung hat.

Die Koloskopie gilt derzeit als Goldstandard zur Untersuchung symptomatischer Patienten zum Ausschluss von Darmkrebs. Die CT-Kolonographie ist ebenfalls weit verbreitet, aber beide erfordern eine Darmvorbereitung am Vortag. Dies ist für die Patienten unbequem und kann bei gebrechlichen Patienten zu Dehydratation und möglichen Nierenschäden führen. Insbesondere die Darmspiegelung ist unangenehm und kann schmerzhaft sein. Es besteht auch ein geringes Perforationsrisiko (bis zu 1 von 500), dessen Folgen sehr schwerwiegend sein können. Die Kosten für jedes diagnostische Koloskopieverfahren für den NHS betragen ungefähr 372,9 £

Das Royal Surrey County Hospital (RSCH) war besonders von der zunehmenden Überweisung von TWR-Patienten in die kolorektale Klinik betroffen. Eine aktuelle Analyse unserer Krebsdatenbank zeigt, dass wir im letzten Geschäftsjahr 1414 Überweisungen erhalten haben, von denen bei 51 Patienten Darm- oder Analkrebs festgestellt wurde. Der Durchschnitt der Jahre 2009-2015 lag bei 709 Überweisungen für 53 Krebserkrankungen pro Jahr. Dies zeigt, dass sich die Zahl der Überweisungen verdoppelt hat, aber wir nehmen keine zusätzlichen Krebserkrankungen auf. Von diesen Überweisungen wurde festgestellt, dass 80,6 % primär endoskopisch untersucht wurden, dies ist ein Anstieg von 75 % in den Vorjahren. Ein anfänglicher und weniger invasiver „Ausschluss“-Test mit nahezu sofortigen Ergebnissen könnte es ermöglichen, eine Entscheidung bezüglich Triage und Weiterverweisung zur Endoskopie zu treffen. Ein solcher Test mit hoher Sensitivität und hohem negativem Vorhersagewert wird die Überweisungen sicher auf eine überschaubare Zahl ohne nachteiliges Risiko reduzieren.

2. Hintergrund zu fäkalen immunchemischen Tests (FIT)

Darmkrebs und Screening

Für einige im Vereinigten Königreich gibt es die Möglichkeit für ein „Darm-Scope-Screening“ mittels flexibler Sigmoidoskopie als einmaligen Test im Alter von 55 bis 60 Jahren, je nach lokaler Verfügbarkeit. Die Darmkrebsvorsorge ist im Vereinigten Königreich einheitlich für alle Personen im Alter von 60 bis 74 Jahren verfügbar. Traditionell wird ein auf Guajak basierender Test auf okkultes Blut im Stuhl (gFOBT) durchgeführt, der das Vorhandensein von Hämoglobin (Hb) im Stuhl bestimmt. Ein positives Ergebnis rechtfertigt eine Koloskopie.

Das Screening ändert sich in ganz Großbritannien mit der Registrierung von Faecal Immunochemical Testing (FIT). Dies ist ebenfalls ein Test aus einer Stuhlprobe, bietet jedoch ein quantitatives Konzentrationsergebnis im Gegensatz zu einem qualitativen positiven/negativen Ergebnis. Es wurde gezeigt, dass die Konzentration von Hämoglobin im Stuhl mit dem Schweregrad einer kolorektalen Neoplasie und anderen signifikanten kolorektalen Erkrankungen (SCD) wie Hochrisiko-Adenomen und Colitis korreliert. Im Gegensatz zum gFOBT ist FIT ein empfindlicheres Testmodell, und die quantitative Cut-off-Konzentration kann so eingestellt werden, dass die Anzahl der zur Koloskopie geschickten Patienten entsprechend der Ressourcenverfügbarkeit und der Wahrscheinlichkeit, einen Krebs oder SCD zu übersehen, bestimmt wird. Es ist nur empfindlich gegenüber menschlichem Hämoglobin und wird daher nicht durch die Ernährung beeinflusst. FIT erfordert auch nur eine Probe im Vergleich zu zwei Dreiergruppen, die für gFOBT erforderlich sind. Es ist daher für den Patienten persönlich einfacher und führt zu einer besseren Compliance.

Anwendung von FIT bei symptomatischen Patienten

FIT ist eine potenzielle Erstlinienuntersuchung für symptomatische Patienten als "Ausschluss"-Test, wodurch die Nachfrage nach Koloskopie reduziert wird. Der Vorteil des quantitativen Ergebnisses besteht darin, dass gezeigt wurde, dass die Konzentration (Mikrogramm Hb/g Kot) direkt mit dem Vorhandensein einer signifikanten kolorektalen Erkrankung korreliert, einschließlich Hochrisiko-Adenomen und Colitis, wobei bösartige Neoplasien die höchsten Konzentrationen aufweisen. Im Jahr 2017 veröffentlichte NICE eine diagnostische Leitlinie (DG30), die die Verwendung von FIT zum Nachweis von FOB in den NG12-Kriterien empfiehlt und ein Wert von > 10 Mikrogramm Hb/g Kot als positiv angesehen wird und weitere Untersuchungen rechtfertigt. Es gibt viele Formen der FIT-Analyse, aber nur vier laborbasierte Geräte werden in den Kriterien unterstützt. Dies kann als Orientierungshilfe für untersuchte Patienten in der Primärversorgung mit Symptomen dienen. Sobald jedoch ein Patient auf den TWR-Pfad überwiesen wird, besagen die NG12-Kriterien, dass Patienten ohne weiteren Rückgriff auf FIT12 zur weiteren Untersuchung überwiesen werden. Die Mehrheit der FIT-Studien bezieht sich auf diejenigen in der Screening-Population, sodass die Evidenz nicht bei symptomatischen Patienten verwendet werden kann. Es gibt 10 kleine Studien in Bezug auf FIT in der Symptomatik gemäß der DG30-Leitlinie, diese insgesamt etwa 8.000 Patienten. Andere größere nationale Studien sind derzeit im Gange, die darauf abzielen, dieses Problem anzugehen und seine weitere Verwendung in der Primärversorgung zu fördern.

Es scheint, dass FIT für alle Überweisungen an den kolorektalen TWR-Weg wertvoll sein kann. Die NG12-Kriterien schließen jedoch auch Patienten ein, die möglicherweise keine Symptome haben, da sie auch Patienten umfassen, die nachweislich anämisch mit oder ohne Eisenmangel sind. Patienten, die keine bekannte Anämieursache haben, kommen auf den Pfad, da das niedrige Serum-Hb mit einem subklinisch blutenden Tumor zusammenhängen könnte, insbesondere wenn der Tumor auf der rechten Seite des Dickdarms liegt. Bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von FIT geboten, da das Blut im Stuhl von der rechten Seite des Dickdarms älter ist und das Hämoglobin möglicherweise abgebaut wurde und daher mit FIT nicht nachweisbar ist.

Studienmöglichkeit

Point-of-Care-FIT

FIT wurde von einer Reihe von Herstellern als Point-of-Care (POC)-Untersuchung entwickelt, und Testkits sind online oder rezeptfrei erhältlich. Einige sind für den Heimgebrauch und andere für den professionellen Einsatz in einer klinischen Umgebung konzipiert. Heim-FIT-Kits bieten nur ein qualitatives Ergebnis, wodurch die Verzögerung und die Kosten eines Labortests vermieden werden, haben jedoch im Allgemeinen eine höhere Cut-off-Konzentration als 10 Mikrogramm Hb/g Stuhl für positive oder negative und sind auch anfällig für Interpretationsfehler des Benutzers. Die Kosten reichen von 2,50 £ bis 34,99 £ (Median 4,09 £), was mit den durchschnittlichen 9,42 £ für eine laborbasierte FIT konkurrenzfähig ist. Die professionellen POC-Kits unterscheiden sich, wobei einige qualitative Ergebnisse liefern und einige arbeiten, um ein quantitatives Ergebnis über ein tragbares Gerät oder sogar eine Handy-App zu liefern.

Identifizierte Anforderung

Ein sofortiges quantitatives Ergebnis in der klinischen Umgebung hat den potenziellen Vorteil gegenüber dem Labortest in Bezug auf die Triage und sofortige Überweisung von Patienten für laufende Untersuchungen. Dies liegt daran, dass die Entscheidung in einer einzigen klinischen Umgebung getroffen werden kann, anstatt ein paar Tage auf die Bestimmung des laborbasierten Ergebnisses warten zu müssen. Folglich sind es diejenigen Maschinen, die für den professionellen POC-Einsatz konzipiert sind, an denen wir interessiert sind, sie in die Erprobung zu bringen. Es gibt jedoch keine wissenschaftliche Studie, die mit diesen Testkits durchgeführt wurde, um zu beweisen, dass sie genau sind.

Die POC FIT-Kits, die für den professionellen Einsatz konzipiert sind, erkennen nicht alle die sehr niedrigen Hämoglobinkonzentrationen, die die laborbasierten Geräte erfassen können, aber die Hersteller berichten von der Fähigkeit, positive Ergebnisse von nur 10 Mikrogramm Hb/g zu erfassen. Dies wäre für Hausärzte nützlich, da dies im Einklang mit den Leitlinien der DG30 steht. Viele der verfügbaren POC FIT-Kits haben eine "Conformite Europeene" (CE)-Zulassung, aber keine Food and Drug Administration (FDA) oder andere Zulassungen. Das Schadenspotenzial ist hoch, wenn entweder ein ungenauer Messwert fälschlicherweise auf einen hohen fäkalen Hb-Wert hinweist, der zu einer unnötigen Koloskopie führt, oder, was noch schlimmer ist, ein falsch negatives Ergebnis den Patienten und den Arzt versichert, dass sie kein CRC haben.

Der Southern Bowel Cancer Screening Hub (der mit RSCH verbunden ist) verwendet alle laborbasierten Geräte, die von NICE for FIT seit dem DG30-Update anerkannt und international validiert sind. Der Hub hat die Notwendigkeit erkannt, die POC FIT-Kits für den professionellen Gebrauch anhand der von den Labormaschinen verwendeten Standard-Baselines zu bewerten. Dies wird dazu beitragen, Schlüsselkriterien wie Genauigkeit, Wirksamkeit und Sicherheit für ihre Verwendung im Entscheidungsprozess für die weitere Untersuchung zu bestimmen.

Dieses Protokoll beschreibt eine Studie für ein POC FIT-Gerät, das den Schlüsselkriterien entspricht, die vom Hub für die Verwendung in der TWR-Darmklinik festgelegt wurden.

Probenentnahme für die digitale rektale Untersuchung

Obwohl FIT nur eine einzige Probe erfordert, erkennen wir an, dass nicht alle Patienten damit einverstanden sind, dies zu Hause durchführen zu können. Es wurde befürwortet, dass die digital-rektale Untersuchung (DRE), die Teil der Routineuntersuchung in der TWR-Klinik ist, genügend Stuhl auf dem Handschuh liefert, um ihn auf einen Probenstab zu wischen. Es wäre daher sinnvoll zu beurteilen, welches der beiden Probenahmeverfahren die beste Übereinstimmung und die genauesten Ergebnisse liefert.

Begründung für das Studium

• Die Überweisungsrate an die TWR-Klinik gemäß den NG12-Richtlinien steigt dramatisch an.
• Dies hat nicht nur zu mehr Patienten geführt, die in der Klinik behandelt werden müssen, sondern hatte auch einen großen Einfluss auf unsere Endoskopiebelastung.
• Wenn sich der Wert in der Sekundärversorgungsklinik bewährt hat, sind diese Ergebnisse auf die Primärversorgungskliniken übertragbar.
• Diese Studie muss in der Sekundärversorgung durchgeführt werden, um das Ergebnis der Koloskopie zum Vergleich zu erhalten.
• Die NG12-Kriterien für diese Patienten, die einmal in die Sekundärversorgung überwiesen wurden, befürworten derzeit aufgrund fehlender Beweise keine Tests auf okkultes Blut als Untersuchungsinstrument.
• POC-Tests statt Labortests bieten eine One-Stop-Untersuchung, die dem Arzt ein sofortiges Ergebnis liefern kann, um in der Klinik eine Entscheidung über die Notwendigkeit einer endoskopischen Untersuchung zu treffen.
• Eine enge Korrelation zwischen POC-FIT-Tests und Endoskopieergebnissen für CRC wird die Beweislage bezüglich FIT als Triage- und Überweisungsinstrument bei symptomatischen Patienten für die Primär- und Sekundärversorgung ergänzen.
• Dies wird für die Patienten sicherer und bequemer sein, da die Notwendigkeit einer Endoskopie reduziert wird.
• Die Belastung der NHS-Finanzierung und -Ressourcen wird erheblich reduziert, wenn die Nachfrage nach Klinikzeit und Koloskopie reduziert wird.