Point of Care fecale immunochemische tests voor colorectale kanker (POCFIT)

Invoering

De vraag naar vroege diagnose van darmkanker

In het Verenigd Koninkrijk worden jaarlijks naar schatting 41.700 nieuwe gevallen van darmkanker vastgesteld en het is de vierde meest voorkomende vorm van kanker. Meer dan 90% van de patiënten bij wie het vroegste stadium van darmkanker wordt vastgesteld, overleeft minstens vijf jaar. In 2016 heeft NHS England £ 200 miljoen beschikbaar gesteld om ervoor te zorgen dat we kanker eerder en sneller diagnosticeren.

Darmkanker bij symptomatische patiënten

Patiënten die zich bij hun huisarts presenteren met bloedarmoede of met symptomen van verandering in de stoelgang, rectale bloeding, buikpijn, opgeblazen gevoel of gewichtsverlies, worden vaak doorverwezen naar een colorectale kliniek volgens het schema van twee weken (TWR). Dit is ontworpen om patiënten in staat te stellen binnen twee weken na verwijzing door de eerstelijnszorg door een gespecialiseerde clinicus te worden gezien om een ​​snellere diagnose van kanker mogelijk te maken, mocht deze aanwezig zijn. Veel van deze patiënten zullen door de colorectale arts worden doorverwezen voor een colonoscopie of een andere vorm van endoscopie als onderdeel van hun onderzoek en opwerking.

Het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) heeft richtlijnen opgesteld voor het doorverwijzen van patiënten via de TWR, de zogenaamde NG12-criteria. Het aantal patiënten dat voor deze dienst wordt verwezen, neemt landelijk toe en dit vormt op zijn beurt een aanzienlijke belasting voor de endoscopiediensten. In 2015 werden voor dat jaar in heel Engeland 1,7 miljoen gevallen van endoscopieën geschat en dit zal naar verwachting in 2020 toenemen tot meer dan 2,4 miljoen per jaar. Van de TWR-darmverwijzingen zal slechts 3-4% eindigen met de diagnose colorectale kanker (CRC) en slechts 27% van alle colorectale kankers wordt landelijk opgepikt door deze verwijzingen.

Als een patiënt eenmaal op pad is, moet hij niet alleen binnen twee weken worden gezien, maar moet ook binnen 28 dagen een diagnose worden gesteld. Dit laat geen realistische mogelijkheid open voor enige redelijke vorm van wacht-en-wachtbenadering voor degenen die een clinicus een laag vermoeden van CRC of een andere significante colorectale ziekte hebben.

Colonoscopie wordt momenteel gezien als de gouden standaard voor het onderzoeken van symptomatische patiënten om darmkanker uit te sluiten. CT-colografie wordt ook veel gebruikt, maar beide vereisen dat de darmen de dag ervoor worden voorbereid. Dit is ongemakkelijk voor patiënten en kan uitdroging en mogelijk nierbeschadiging veroorzaken bij de zwakkere patiënten. Met name colonoscopie is onaangenaam en kan pijnlijk zijn. Er is ook een klein risico op perforatie (tot 1 op 500), waarvan de gevolgen zeer ernstig kunnen zijn. De kosten van elke diagnostische colonoscopieprocedure voor de NHS bedragen ongeveer £ 372,9

Het Royal Surrey County Hospital (RSCH) is met name getroffen door de toegenomen verwijzingen van TWR-patiënten naar de colorectale kliniek. Uit recente analyse van onze kankerdatabase blijkt dat we in het afgelopen boekjaar 1414 verwijzingen ontvingen, waarvan 51 patiënten dikkedarm- of anuskanker bleken te hebben. Het gemiddelde voor de jaren 2009-2015 was 709 verwijzingen voor 53 kankers per jaar. Hieruit blijkt dat het aantal doorverwijzingen is verdubbeld, maar we pikken geen extra kankers op. Van deze verwijzingen werd opgemerkt dat 80,6% voornamelijk endoscopieonderzoek deed, dit is gestegen ten opzichte van 75% in voorgaande jaren. Een eerste en minder ingrijpende "rule-out"-test met vrijwel onmiddellijke resultaten zou het mogelijk kunnen maken een beslissing te nemen over triage en verdere verwijzing naar endoscopie. Een dergelijke test met een hoge sensitiviteit en een hoge negatief voorspellende waarde zal het aantal doorverwijzingen veilig verminderen tot een beter beheersbaar aantal zonder nadelige risico's.

2. Achtergrond van fecale immunochemische testen (FIT)

Darmkanker en screening

Voor sommigen in het VK is er een mogelijkheid voor 'screening van de ingewanden' via flexibele sigmoïdoscopie als een eenmalige test vanaf de leeftijd van 55 tot 60 jaar, afhankelijk van de lokale beschikbaarheid. Darmkankerscreening is in het VK uniform beschikbaar voor iedereen van 60-74 jaar. Traditioneel wordt een op guaiac gebaseerde fecale occulte bloedtest (gFOBT) uitgevoerd, die de aanwezigheid van hemoglobine (Hb) in de ontlasting bepaalt. Een positief resultaat rechtvaardigt een colonoscopie.

Screening verandert in het VK met de inschrijving van Fecal Immunochemical Testing (FIT). Dit is ook een test van een ontlastingsmonster, maar biedt een kwantitatief concentratieresultaat in tegenstelling tot een kwalitatief positief/negatief resultaat. Er is aangetoond dat de concentratie van hemoglobine in de ontlasting correleert met de ernst van colorectale neoplasie en andere significante colorectale aandoeningen (SCD), zoals adenomen met een hoog risico en colitis. In tegenstelling tot de gFOBT, is FIT een gevoeliger testmodel en kan de kwantitatieve cut-off-concentratie worden ingesteld om het aantal te bepalen dat wordt verzonden voor colonoscopie op basis van de beschikbaarheid van middelen en de kans op het missen van een kanker of SCD. Het is alleen gevoelig voor menselijk hemoglobine en wordt daarom niet beïnvloed door voeding. FIT vereist ook slechts één monster in vergelijking met twee sets van drie die nodig zijn voor gFOBT. Het is dus voor de patiënt persoonlijk makkelijker en levert een betere therapietrouw op.

Gebruik van FIT bij symptomatische patiënten

FIT is een potentieel eerstelijnsonderzoek voor symptomatische patiënten als een "uit te sluiten" test, waardoor de vraag naar colonoscopie afneemt. Het voordeel van het kwantitatieve resultaat is dat is aangetoond dat de concentratie (microgram Hb/g feces) direct verband houdt met de aanwezigheid van significante colorectale aandoeningen, waaronder adenomen met een hoog risico en colitis, waarbij maligne neoplasie de hoogste concentraties heeft. In 2017 publiceerde NICE een diagnostische richtlijn (DG30), die het gebruik van FIT aanbeveelt voor de detectie van FOB in de NG12-criteria en een waarde van >10 microgram Hb/g feces als positief wordt beschouwd en verder onderzoek rechtvaardigt. Er zijn veel vormen van FIT-analyse, maar slechts vier laboratoriumgebaseerde machines worden onderschreven in de criteria. Dit kan dienen als leidraad voor onderzochte patiënten in de eerste lijn met symptomen. Zodra een patiënt echter is doorverwezen via het TWR-traject, stellen de NG12-criteria dat patiënten worden doorverwezen voor verder onderzoek zonder verder een beroep te doen op FIT12. De meeste FIT-onderzoeken hebben betrekking op die onder de screeningspopulatie en daarom kan het bewijsmateriaal niet worden gebruikt bij symptomatische patiënten. Er zijn 10 kleine onderzoeken met betrekking tot FIT in de symptomatische richting van de DG30-richtlijn, dit zijn in totaal ongeveer 8.000 patiënten. Er lopen momenteel andere grotere nationale onderzoeken die tot doel hebben dit probleem aan te pakken en het gebruik ervan in de eerstelijnszorg verder aan te moedigen.

Het lijkt erop dat FIT waardevol kan zijn voor alle verwijzingen naar de TWR-colorectale route. De NG12-criteria omvatten echter ook patiënten die mogelijk geen symptomen hebben, aangezien het ook patiënten omvat waarvan is aangetoond dat ze anemisch zijn met of zonder ijzertekort. Patiënten die geen erkende oorzaak van bloedarmoede hebben, komen op het pad omdat het lage serum-Hb verband kan houden met een tumor die op subklinische wijze bloedt, vooral als de tumor zich aan de rechterkant van de dikke darm bevindt. Deze patiënten moeten extra voorzichtig zijn bij het gebruik van FIT, aangezien bloed in de ontlasting van de rechterkant van de dikke darm ouder is en de hemoglobine mogelijk is afgebroken en daarom niet detecteerbaar is met FIT.

Studie gelegenheid

Zorgpunt FIT

FIT is ontwikkeld als een point of care (POC)-onderzoek door een aantal fabrikanten en testkits zijn direct beschikbaar voor gebruik door online of zonder recept te kopen. Sommige zijn ontworpen voor thuisgebruik en andere voor professioneel gebruik in een klinische setting. Home FIT-kits bieden alleen een kwalitatief resultaat, waardoor de vertraging en kosten van een laboratoriumtest worden vermeden, maar over het algemeen hebben ze een hogere afkapconcentratie dan 10 microgram Hb/g feces voor positief of negatief en staan ​​ze ook open voor interpretatiefouten door de gebruiker. De kosten variëren van £ 2,50 tot £ 34,99 (mediaan £ 4,09), wat concurrerend is met de gemiddelde £ 9,42 voor een laboratoriumgebaseerde FIT. De professionele POC-kits verschillen, sommige bieden kwalitatieve resultaten en sommige werken om een ​​kwantitatief resultaat te geven via een draagbare machine of zelfs een app voor een mobiele telefoon.

Geïdentificeerde vereiste

Een direct kwantitatief resultaat in de klinische setting heeft het potentiële voordeel ten opzichte van de laboratoriumtest wat betreft triage en het onmiddellijk doorverwijzen van patiënten voor lopende onderzoeken. Dit komt omdat de beslissing kan worden genomen in de setting van één kliniek in plaats van de extra stap om een ​​paar dagen te wachten voordat het laboratoriumresultaat wordt bepaald. Bijgevolg zijn het die machines die zijn ontworpen voor professioneel gebruik door POC's die we willen testen. Er is echter geen wetenschappelijk onderzoek gedaan naar deze testkits om te bewijzen dat ze nauwkeurig zijn.

De POC FIT-kits die zijn ontworpen voor professioneel gebruik, detecteren niet allemaal de zeer lage hemoglobineconcentraties die de laboratoriumgebaseerde machines kunnen oppikken, maar de fabrikanten melden wel de mogelijkheid om positieve resultaten op te pikken vanaf 10 microgram Hb/g. Dit zou nuttig zijn voor huisartsen in de eerste lijn, aangezien dat in overeenstemming is met de richtlijnen van DG30. Veel van de beschikbare POC FIT-kits hebben een "Conformite Europeene" (CE)-goedkeuring, maar hebben geen Food and Drug Administration (FDA) of andere goedkeuring. De kans op schade is groot als ofwel een onnauwkeurige meting ten onrechte een hoog fecaal Hb aangeeft, resulterend in een onnodige colonoscopie, of, ernstiger, een fout-negatief resultaat de patiënt en de clinicus verzekert dat ze geen CRC hebben.

De Southern Bowel Cancer Screening Hub (die is aangesloten bij RSCH) maakt gebruik van alle laboratoriumgebaseerde machines die door NICE zijn erkend voor FIT vanaf de DG30-update en die internationaal zijn gevalideerd. De Hub heeft de noodzaak vastgesteld om de POC FIT-kits voor professioneel gebruik te beoordelen aan de hand van de standaardset basislijnen die door de laboratoriummachines worden gebruikt. Dit zal helpen bij het bepalen van belangrijke criteria zoals nauwkeurigheid, effectiviteit en veiligheid voor gebruik in het besluitvormingsproces voor verder onderzoek.

Dit protocol beschrijft een studie voor een POC FIT-machine die voldoet aan de belangrijkste criteria die door de Hub zijn opgesteld voor gebruik in de TWR-colorectale kliniek.

Bemonstering van digitaal rectaal onderzoek

Hoewel FIT slechts één monster vereist, erkennen we dat niet alle patiënten eraan zullen voldoen om dit thuis te kunnen doen. Er is gepleit dat het digitale rectale onderzoek (DRE), dat deel uitmaakt van de routinematige beoordeling in de TWR-kliniek, voldoende ontlasting op de handschoen biedt om op een monsterstaafje te vegen. Het zou daarom nuttig zijn om te beoordelen welke van de twee bemonsteringsmethoden de beste naleving en de meest nauwkeurige resultaten oplevert.

Reden voor studie

• Het aantal verwijzingen naar de TWR-kliniek via de NG12-richtlijnen neemt dramatisch toe.
• Dit heeft niet alleen geleid tot meer patiënten die in de kliniek moeten worden gezien, maar had ook een groot effect op onze endoscopielast.
• Als bewezen is dat ze van waarde zijn in de tweedelijnskliniek, zullen deze resultaten overdraagbaar zijn naar de eerstelijnskliniek.
• Dit onderzoek moet in de tweede lijn worden uitgevoerd om het resultaat van de colonoscopie ter vergelijking te verkrijgen.
• De NG12-criteria voor deze patiënten die ooit naar de tweede lijn zijn verwezen, pleiten momenteel niet voor occult bloedtesten als onderzoeksinstrument vanwege gebrek aan bewijs.
• POC-testen in plaats van laboratoriumtesten bieden een one-stop-onderzoek dat de clinicus onmiddellijk een resultaat kan geven om te helpen bij het nemen van een beslissing in de kliniek over de noodzaak van endoscopische evaluatie.
• Een nauwe correlatie tussen POC FIT-tests en endoscopieresultaten voor CRC zal bijdragen aan de hoeveelheid bewijsmateriaal met betrekking tot FIT als een triage- en verwijzingsinstrument bij symptomatische patiënten voor eerstelijns- en tweedelijnszorg.
• Dit zal veiliger en handiger zijn voor patiënten in termen van het verminderen van de behoefte aan endoscopie.
• De druk op de financiering en middelen van de NHS zal aanzienlijk worden verminderd als de vraag naar kliniektijd en colonoscopie wordt verminderd.