Test immunochimici fecali Point of Care per il cancro del colon-retto (POCFIT)

introduzione

La richiesta di una diagnosi precoce del cancro intestinale

Nel Regno Unito, ci sono circa 41.700 nuovi casi di cancro intestinale diagnosticati ogni anno ed è il quarto tumore più comune. Oltre il 90% dei pazienti a cui viene diagnosticato il primo stadio di cancro intestinale sopravviverà almeno cinque anni. Nel 2016 NHS England ha messo a disposizione 200 milioni di sterline per garantire la diagnosi precoce e rapida del cancro.

Cancro intestinale in pazienti sintomatici

I pazienti che si presentano ai loro medici di base che sono anemici o con sintomi di alterazione delle abitudini intestinali, sanguinamento rettale, dolore addominale, gonfiore o perdita di peso vengono spesso indirizzati a una clinica colorettale secondo lo schema della regola delle due settimane (TWR). Questo è progettato per consentire ai pazienti di essere visitati entro due settimane dal rinvio alle cure primarie da un medico specialista per consentire una diagnosi più rapida di un cancro qualora fosse presente. Molti di questi pazienti saranno indirizzati dal medico del colon-retto a sottoporsi a una colonscopia o altra forma di endoscopia come parte della loro indagine e lavoro.

Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha stabilito delle linee guida per i pazienti da indirizzare tramite il TWR, questi sono noti come criteri NG12. Il numero di pazienti indirizzati a questo servizio è in aumento a livello nazionale e questo a sua volta sta creando un onere significativo per i servizi di endoscopia. Nel 2015, sono stati stimati 1,7 milioni di casi di endoscopie per quell'anno in tutta l'Inghilterra e si prevede che questo aumenterà a oltre 2,4 milioni all'anno entro il 2020. Dei referral colorettali TWR, solo il 3-4% finirà con una diagnosi di cancro colorettale (CRC) e solo il 27% di tutti i tumori colorettali viene raccolto da questi referral a livello nazionale.

Una volta che un paziente è sul percorso, non solo deve essere visto entro due settimane, ma anche una diagnosi deve essere fatta entro 28 giorni. Ciò non lascia alcuna possibilità realistica per qualsiasi forma ragionevole di approccio di vigilanza e attesa per coloro che un medico può avere un basso sospetto di CRC o altra malattia colorettale significativa.

La colonscopia è attualmente vista come il gold standard per indagare su pazienti sintomatici per escludere il cancro intestinale. Anche la colonografia TC è ampiamente utilizzata, ma entrambe richiedono la preparazione dell'intestino da assumere il giorno prima. Questo è scomodo per i pazienti e può causare disidratazione e possibile danno renale ai pazienti più fragili. In particolare, la colonscopia è spiacevole e può essere dolorosa. C'è anche un piccolo rischio di perforazione (fino a 1 su 500), le cui conseguenze possono essere molto gravi. Il costo di ciascuna procedura di colonscopia diagnostica per il NHS è di circa £ 372,9

Il Royal Surrey County Hospital (RSCH) è stato particolarmente colpito dall'aumento dei rinvii di pazienti TWR alla clinica colorettale. Un'analisi recente del nostro database sul cancro mostra che nell'ultimo anno finanziario abbiamo ricevuto 1414 segnalazioni, di cui 51 pazienti hanno avuto un cancro del colon-retto o dell'ano. La media per gli anni 2009-2015 è stata di 709 rinvii per 53 tumori all'anno. Ciò dimostra che il numero di rinvii è raddoppiato, eppure non rileviamo alcun cancro in più. Di questi rinvii è stato notato che l'80,6% è stato principalmente esaminato mediante endoscopia, questo è aumentato rispetto al 75% riscontrato negli anni precedenti. Un test di "esclusione" iniziale e meno invasivo con risultati quasi immediati potrebbe consentire di prendere una decisione in merito al triage e al successivo rinvio all'endoscopia. Un tale test con un'elevata sensibilità e un alto valore predittivo negativo ridurrà in modo sicuro i rinvii a un numero più gestibile senza rischi avversi.

2. Contesto del test immunochimico fecale (FIT)

Cancro intestinale e screening

Per alcuni nel Regno Unito esiste l'opportunità di uno "screening intestinale" tramite sigmoidoscopia flessibile come test una tantum dall'età di 55 a 60 anni a seconda della disponibilità locale. Lo screening del cancro intestinale è uniformemente disponibile nel Regno Unito per tutti coloro di età compresa tra 60 e 74 anni. Tradizionalmente, è stato eseguito un test del sangue occulto nelle feci (gFOBT) a base di guaiaco, che determina la presenza di emoglobina (Hb) nelle feci. Un risultato positivo richiede una colonscopia.

Lo screening sta cambiando in tutto il Regno Unito con l'iscrizione al test immunochimico fecale (FIT). Anche questo è un test da un campione di feci, ma offre un risultato quantitativo di concentrazione rispetto a un risultato qualitativo positivo/negativo. È stato dimostrato che la concentrazione di emoglobina nelle feci è correlata alla gravità della neoplasia colorettale e di altre malattie colorettali significative (SCD) come adenomi e colite ad alto rischio. A differenza del gFOBT, FIT è un modello di test più sensibile e la concentrazione limite quantitativa può essere impostata per determinare il numero inviato per la colonscopia in base alla disponibilità delle risorse e alla probabilità di perdere un cancro o SCD. È sensibile solo all'emoglobina umana e quindi non è influenzato dalla dieta. FIT richiede anche solo un campione rispetto ai due set di tre richiesti per gFOBT. È quindi più facile per il paziente personalmente e produce una migliore compliance.

Uso di FIT in pazienti sintomatici

FIT è una potenziale indagine di prima linea per i pazienti sintomatici come test di "esclusione", riducendo così la richiesta di colonscopia. Il vantaggio del risultato quantitativo è che la concentrazione (microgrammi Hb/g feci) ha dimostrato di correlare direttamente con la presenza di una significativa malattia del colon-retto, tra cui adenomi e colite ad alto rischio, con neoplasia maligna che presenta le concentrazioni più elevate. Nel 2017, il NICE ha pubblicato una linea guida diagnostica (DG30), che raccomanda l'uso di FIT per il rilevamento di FOB nei criteri NG12 e un valore di >10 microgrammi Hb/g feci è considerato positivo e richiede ulteriori indagini. Esistono molte forme di analisi FIT, ma solo quattro macchine basate su laboratorio sono approvate nei criteri. Questo può fungere da guida per i pazienti sotto inchiesta nelle cure primarie con sintomi. Tuttavia, una volta che un paziente viene indirizzato al percorso TWR, i criteri NG12 stabiliscono che i pazienti vengano indirizzati per ulteriori indagini senza ulteriore ricorso a FIT12. La maggior parte degli studi FIT si riferisce a quelli della popolazione di screening e quindi l'evidenza non può essere utilizzata nei pazienti sintomatici. Ci sono 10 piccoli studi relativi alla FIT nei sintomatici per quanto riguarda la guida DG30, per un totale di circa 8.000 pazienti. Sono attualmente in corso altri studi nazionali più ampi che mirano ad affrontare questo problema e incoraggiarne ulteriormente l'uso nelle cure primarie.

Sembra che il FIT possa essere prezioso per tutti i rinvii al percorso colorettale TWR. Tuttavia, i criteri NG12 includono anche pazienti che potrebbero non avere sintomi in quanto incorporano anche pazienti che hanno mostrato di essere anemici con o senza carenza di ferro. I pazienti che non hanno una causa riconosciuta di anemia entrano nel percorso poiché la bassa Hb sierica potrebbe essere correlata a un tumore che sanguina in modo subclinico, in particolare se il tumore si trova sul lato destro del colon. A questi pazienti deve essere prestata particolare cautela nell'uso di FIT poiché il sangue nelle feci dal lato destro del colon è più vecchio e l'emoglobina potrebbe essere stata soggetta a degradazione e quindi non rilevabile utilizzando FIT.

Opportunità di studio

Punto di cura FIT

FIT è stato sviluppato come indagine point of care (POC) da numerosi produttori e i kit di test sono prontamente disponibili per l'uso tramite acquisto online o da banco. Alcuni sono progettati per uso domestico e altri per uso professionale in ambito clinico. I kit Home FIT offrono solo un risultato qualitativo, che evita il ritardo e il costo di un test di laboratorio, tuttavia generalmente hanno una concentrazione limite superiore a 10 microgrammi Hb/g di feci per positivo o negativo e sono anche soggetti a errori di interpretazione da parte dell'utente. Il costo varia da £ 2,50 a £ 34,99 (mediana £ 4,09), che è competitivo con la media di £ 9,42 per un FIT basato su laboratorio. I kit professionali POC differiscono, con alcuni che offrono risultati qualitativi e alcuni lavorano per dare un risultato quantitativo tramite una macchina portatile o persino un'app per telefono cellulare.

Requisito identificato

Un risultato quantitativo istantaneo in ambito clinico ha il potenziale vantaggio rispetto al test di laboratorio in termini di triage e indirizzamento immediato dei pazienti per le indagini in corso. Questo perché la decisione può essere presa in un ambiente clinico piuttosto che nel passaggio aggiuntivo di attendere alcuni giorni per determinare il risultato basato sul laboratorio. Di conseguenza, sono quelle macchine progettate per l'uso professionale POC che ci interessa portare avanti in prova. Tuttavia, non è stato condotto alcuno studio scientifico su questi kit di test per dimostrare che sono accurati.

I kit POC FIT progettati per uso professionale non rilevano tutti le concentrazioni di emoglobina molto basse che le macchine basate su laboratorio possono raccogliere, ma i produttori segnalano la capacità di raccogliere risultati positivi fino a 10 microgrammi Hb/g. Ciò sarebbe utile per i medici di base in quanto è in linea con la guida della DG30. Molti dei kit POC FIT disponibili hanno un'approvazione "Conformite Europeene" (CE) ma non hanno avuto l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA) o di altro tipo. Il rischio potenziale di danno è elevato se una lettura imprecisa indica erroneamente un'alta Hb fecale che risulta in una colonscopia non necessaria o, più seriamente, un risultato falso negativo rassicura il paziente e il medico che non hanno CRC.

Il Southern Bowel Cancer Screening Hub (che è affiliato con RSCH) utilizza tutte le macchine di laboratorio che sono riconosciute da NICE per FIT dall'aggiornamento DG30 e sono convalidate a livello internazionale. L'Hub ha identificato la necessità di valutare i kit POC FIT per uso professionale rispetto al set standard di linee di base utilizzate dalle macchine di laboratorio. Ciò contribuirà a determinare i criteri chiave come l'accuratezza, l'efficacia e la sicurezza per il loro utilizzo nel processo decisionale per le indagini successive.

Questo protocollo descrive uno studio per una macchina POC FIT che si allinea ai criteri chiave stabiliti dall'Hub per l'uso nella clinica colorettale TWR.

Campionamento per esame rettale digitale

Sebbene FIT richieda solo un singolo campione, riconosciamo che non tutti i pazienti accetteranno di poterlo eseguire a casa. È stato sostenuto che l'esame rettale digitale (DRE), che fa parte della valutazione di routine nella clinica TWR, fornisca abbastanza feci sul guanto da pulire su un bastoncino di campionamento. Sarebbe quindi utile valutare quale dei due metodi di campionamento fornisca la migliore conformità ei risultati più accurati.

Motivazione dello studio

• Il tasso di rinvio alla clinica TWR tramite le linee guida NG12 è in forte aumento.
• Questo non solo ha aumentato i nostri pazienti che devono essere visti in clinica, ma ha anche avuto un grande effetto sul nostro carico di endoscopia.
• Se dimostrato di essere di valore nella clinica di assistenza secondaria, questi risultati saranno trasferibili all'impostazione della clinica di assistenza primaria.
• Questo studio deve essere eseguito in cure secondarie per ottenere il risultato della colonscopia per il confronto.
• I criteri NG12 per questi pazienti, una volta indirizzati alle cure secondarie, attualmente non sostengono il test del sangue occulto come strumento investigativo a causa della mancanza di prove.
• Il test POC rispetto ai test di laboratorio offre un'indagine unica che può fornire al medico un risultato immediato per aiutare a prendere una decisione in clinica in merito alla necessità di una valutazione endoscopica.
• Una stretta correlazione tra i test POC FIT e i risultati dell'endoscopia per CRC si aggiungerà al corpus di prove relative al FIT come strumento di triage e di riferimento nei pazienti sintomatici per le cure primarie e secondarie.
• Questo sarà più sicuro e più conveniente per i pazienti in termini di riduzione della necessità di endoscopia.
• L'onere per i finanziamenti e le risorse del SSN sarà significativamente ridotto se la richiesta di tempo clinico e colonscopia sarà ridotta.