Point of Care Fekal immunokemisk testning för kolorektal cancer (POCFIT)

Introduktion

Efterfrågan på tidig diagnos av tarmcancer

I Storbritannien uppskattas det att 41 700 nya fall av tarmcancer diagnostiseras varje år och det är den fjärde vanligaste cancerformen. Över 90 % av patienter som diagnostiseras med det tidigaste stadiet av tarmcancer kommer att överleva minst fem år. Under 2016 gjorde NHS England £200 miljoner tillgängliga för att säkerställa att vi diagnostiserar cancer tidigare och snabbare.

Tarmcancer hos symtomatiska patienter

Patienter som presenterar för sina husläkare som är anemiska eller med symtom på förändringar i tarmvanor, rektal blödning, buksmärtor, uppblåsthet eller viktminskning hänvisas ofta till en kolorektal klinik enligt tvåveckorsregeln (TWR). Detta är utformat för att göra det möjligt för patienter att ses inom två veckor från primärvårdens remiss av en specialistläkare för att möjliggöra snabbare diagnos av en cancer om den skulle vara närvarande. Många av dessa patienter kommer att remitteras av kolorektalläkaren för att genomgå en koloskopi eller annan form av endoskopi som en del av sin utredning och arbetet.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har fastställt riktlinjer för patienter som ska remitteras via TWR, dessa är kända som NG12-kriterier. Antalet patienter som remitteras till denna tjänst ökar nationellt och detta skapar i sin tur en betydande belastning på endoskopitjänsterna. Under 2015 uppskattades 1,7 miljoner endoskopifall för det året över hela England och detta förväntas öka till över 2,4 miljoner per år 2020. Av TWR kolorektala remisser kommer endast 3-4% att sluta med en diagnos av kolorektal cancer (CRC) och endast 27% av alla kolorektala cancerfall plockas upp från dessa remisser nationellt.

När en patient väl är på väg måste de inte bara ses inom två veckor, utan också en diagnos måste ställas inom 28 dagar. Detta lämnar inga realistiska möjligheter till någon rimlig form av bevakning och väntan för dem som en läkare kan ha låg misstanke om CRC eller annan signifikant kolorektal sjukdom.

Koloskopi ses för närvarande som guldstandarden för att undersöka symtomatiska patienter för att utesluta tarmcancer. CT-kolonografi används också i stor utsträckning, men båda kräver tarmförberedelser för att tas dagen innan. Detta är obekvämt för patienterna och kan orsaka uttorkning och möjlig njurskada för svagare patienter. I synnerhet är koloskopi obehagligt och kan vara smärtsamt. Det finns också en liten risk för perforering (upp till 1 av 500), vars konsekvenser kan vara mycket allvarliga. Kostnaden för varje diagnostisk koloskopiprocedur till NHS är cirka £372,9

Royal Surrey County Hospital (RSCH) har särskilt påverkats av de ökade remisserna från TWR-patienter till kolorektalkliniken. Färsk analys från vår cancerdatabas visar att vi under det senaste räkenskapsåret fick 1414 remisser, varav 51 patienter visade sig ha kolorektal eller anal cancer. Genomsnittet för åren 2009-2015 var 709 remisser för 53 cancerformer per år. Detta visar att antalet remisser har fördubblats, ändå plockar vi inte upp några extra cancersjukdomar. Av dessa remisser noterades att 80,6 % i första hand undersöktes med endoskopi, detta har ökat från 75 % tidigare år. Ett initialt och mindre invasivt "uteslut"-test med nästan omedelbara resultat skulle kunna möjliggöra ett beslut om triage och vidare remiss till endoskopi. Ett sådant test med hög känslighet och högt negativt prediktivt värde kommer säkert att minska hänvisningar till ett mer hanterbart antal utan negativ risk.

2. Bakgrund till fekal immunokemisk testning (FIT)

Tarmcancer och screening

För vissa i Storbritannien finns det en möjlighet till "bowel scope screening" via flexibel sigmoidoskopi som ett engångstest från 55 till 60 års ålder beroende på lokal tillgänglighet. Tarmcancerscreening är enhetligt tillgänglig i Storbritannien för alla i åldern 60-74. Traditionellt har ett guaiac-baserat fekalt ockult blodprov (gFOBT) utförts, som bestämmer förekomsten av hemoglobin (Hb) i avföring. Ett positivt resultat motiverar en koloskopi.

Screeningen förändras över hela Storbritannien i och med registreringen av Fecal Immunochemical Testing (FIT). Detta är också ett test från ett avföringsprov, men ger ett kvantitativt koncentrationsresultat i motsats till ett kvalitativt positivt/negativt resultat. Koncentrationen av hemoglobin i avföring har visat sig korrelera med svårighetsgraden av kolorektal neoplasi och annan signifikant kolorektal sjukdom (SCD) såsom högriskadenom och kolit. Till skillnad från gFOBT är FIT en känsligare testmodell och den kvantitativa cut-off-koncentrationen kan ställas in för att bestämma antalet skickade för koloskopi enligt tillgång på resurser och sannolikheten för att missa en cancer eller SCD. Det är bara känsligt för humant hemoglobin och därför påverkas det inte av kosten. FIT kräver också bara ett prov jämfört med två uppsättningar av tre som krävs för gFOBT. Det är därför lättare för patienten personligen och ger bättre följsamhet.

Användning av FIT hos symtomatiska patienter

FIT är en potentiell förstahandsundersökning för symtomatiska patienter som ett "uteslutande"-test, vilket minskar behovet av koloskopi. Fördelen med det kvantitativa resultatet är att koncentrationen (mikrogram Hb/g feces) har visat sig direkt korrelera med förekomsten av signifikant kolorektal sjukdom inklusive högriskadenom och kolit, där malign neoplasi har de högsta koncentrationerna. Under 2017 publicerade NICE en diagnostisk riktlinje (DG30), som rekommenderar användning av FIT för detektering av FOB i NG12-kriterierna och ett värde på >10 mikrogram Hb/g feces ses som positivt och motiverar ytterligare utredning. Det finns många former av FIT-analys, men endast fyra laboratoriebaserade maskiner godkänns i kriterierna. Detta kan fungera som vägledning för patienter under utredning i primärvården med symtom. Men när en patient hänvisas till TWR-vägen, anger NG12-kriterierna att patienter remitteras för vidare utredning utan ytterligare tillgripande av FIT12. Majoriteten av FIT-studierna relaterar till de bland screeningpopulationen och bevisen kan därför inte användas på symtomatiska patienter. Det finns 10 små studier som hänför sig till FIT i symptomatiken gällande DG30-vägledningen, dessa totalt cirka 8 000 patienter. Andra större nationella studier pågår för närvarande som syftar till att ta itu med denna fråga samt uppmuntra användningen ytterligare i primärvården.

Det verkar som att FIT kan vara värdefullt för alla hänvisningar till TWR-kolorektala vägen. Men NG12-kriterierna inkluderar också patienter som kanske inte har symtom eftersom det också inkluderar patienter som har visat sig vara anemiska med eller utan järnbrist. Patienter som inte har en erkänd orsak till anemi kommer vidare till vägen eftersom det låga serum-Hb kan vara relaterat till en tumör som blöder på ett subkliniskt sätt, särskilt om tumören är på höger sida av tjocktarmen. Extra försiktighet vid användning av FIT bör ges till dessa patienter eftersom blod i avföringen från höger sida av tjocktarmen är äldre och hemoglobinet kan ha utsatts för nedbrytning och därför inte kan detekteras med FIT.

Studiemöjlighet

Point of Care FIT

FIT har utvecklats som en POC-undersökning (Point of Care) av ett antal tillverkare och testkit är lätt tillgängliga för användning genom köp online eller över disk. Vissa är designade för hemmabruk och vissa för professionell användning i en klinisk miljö. Home FIT-kit erbjuder endast ett kvalitativt resultat, vilket undviker förseningen och kostnaden för ett laboratorietest, men har i allmänhet en högre cut-off-koncentration än 10 mikrogram Hb/g avföring för positiv eller negativ och är också öppna för användartolkningsfel. Kostnaden varierar från £2,50 till £34,99 (median £4,09), vilket är konkurrenskraftigt med genomsnittet £9,42 för en laboratoriebaserad FIT. POC professionella kit skiljer sig åt, med vissa erbjuder kvalitativa resultat och vissa arbetar för att ge ett kvantitativt resultat via en bärbar maskin eller till och med mobiltelefonapp.

Identifierat krav

Ett omedelbart kvantitativt resultat i den kliniska miljön har den potentiella fördelen jämfört med laboratorietestet när det gäller triaging och remittering av patienter för pågående undersökningar omedelbart. Detta beror på att beslutet kan fattas i en klinik snarare än det extra steget att vänta några dagar på att det laboratoriebaserade resultatet ska fastställas. Följaktligen är det de maskiner som är designade för POC-professionell användning som vi är intresserade av att ta vidare till test. Det finns dock ingen vetenskaplig studie som har gjorts på dessa testsatser för att bevisa att de är korrekta.

POC FIT-satserna som är designade för professionell användning upptäcker inte alla de mycket låga hemoglobinkoncentrationerna som de laboratoriebaserade maskinerna kan ta upp, men tillverkarna rapporterar förmågan att få positiva resultat så låga som 10 mikrogram Hb/g. Detta skulle vara användbart för läkare i primärvården eftersom det är i linje med DG30-vägledningen. Många av de tillgängliga POC FIT-satserna har ett "Conformite Europeene" (CE) godkännande men har inte haft Food and Drug Administration (FDA) eller annat godkännande. Potentialen för skada är hög om antingen en felaktig avläsning felaktigt indikerar ett högt fekalt Hb vilket resulterar i en onödig koloskopi, eller mer allvarligt om ett falskt negativt resultat försäkrar patienten och läkaren att de inte har CRC.

Southern Bowel Cancer Screening Hub (som är ansluten till RSCH) använder alla laboratoriebaserade maskiner som är erkända av NICE för FIT från DG30-uppdateringen och de är internationellt validerade. Huben har identifierat behovet av att bedöma POC FIT-kit för professionell användning mot standarduppsättningen av baslinjer som används av laboratoriemaskinerna. Detta kommer att hjälpa till att fastställa nyckelkriterier som noggrannhet, effektivitet och säkerhet för deras användning i beslutsprocessen för fortsatt utredning.

Detta protokoll beskriver en studie för en POC FIT-maskin som överensstämmer med nyckelkriterier som anges av Hub för användning i TWR kolorektalkliniken.

Digital rektal undersökningsprovtagning

Även om FIT bara kräver ett enda prov, inser vi att inte alla patienter kommer att följa med att kunna utföra detta hemma. Det har förespråkats att den digitala rektalundersökningen (DRE), som ingår i rutinbedömningen på TWR-kliniken, ger tillräckligt med avföring på handsken för att torka på en provsticka. Det skulle därför vara användbart att bedöma vilken av de två provtagningsmetoderna som ger bäst överensstämmelse och mest exakta resultat.

Skäl för studier

• Remissfrekvensen till TWR-kliniken via NG12-riktlinjer ökar dramatiskt.
• Detta har inte bara ökat våra patienter som behövs för att ses på kliniken, utan också haft stor effekt på vår endoskopibörda.
• Om det visar sig vara av värde på sekundärvårdskliniken kommer dessa resultat att kunna överföras till primärvårdskliniken.
• Denna studie måste utföras i sekundärvården för att få koloskopiresultatet för jämförelse.
• NG12-kriterierna för dessa patienter som en gång remitterats till sekundärvården förespråkar för närvarande inte ockult blodprovning som ett utredningsverktyg på grund av brist på bevis.
• POC-testning över laboratorietester erbjuder en enda undersökning som kan ge klinikern ett omedelbart resultat för att hjälpa till att fatta ett beslut på kliniken om behovet av endoskopisk utvärdering.
• En nära korrelation mellan POC FIT-tester och endoskopiresultat för CRC kommer att lägga till bevisen för FIT som ett triage- och remissverktyg hos symtomatiska patienter för primär- och sekundärvård.
• Detta kommer att vara säkrare och bekvämare för patienter när det gäller att minska behovet av endoskopi.
• Belastningen på NHS finansiering och resurser kommer att minska avsevärt om efterfrågan på kliniktid och koloskopi minskar.