TGF-β og PDL-1 hemming i esophageal plateepitelkarsinom kombinert med kjemoradiasjonsterapi (TAPESTRY)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk påvist plateepitelkarsinom i spiserøret eller gastroøsofaguskrysset.
• Kirurgisk irresecerbar (T1-T4a, N0 eller N+, M0), bestemt ved endoskopisk ultralyd (EUS), PET-skanning og diagnostisk CT-skanning av nakke, thorax og abdomen. Pasienter med M1-sykdom utelukkende på grunnlag av supraklavikulær metastase er kvalifisert. Pasienter med resektable svulster som nekter radikal kirurgi er kvalifisert.
• Lokoregionale residiv uten fjernmetastaser etter operasjon alene eller endoskopisk reseksjon
• Lokoregionale residiv uten fjernmetastaser etter neoadjuvant kjemoradiasjon + reseksjon eller definitiv kjemoradiasjon utenfor det tidligere bestrålte området, forutsatt at full stråledose trygt kan leveres.
• Svulster som ikke kan passeres med endoskop for endoskopisk ultralyd er kvalifisert dersom alle andre kriterier er oppfylt.
• Hvis svulsten strekker seg under det gastroøsofageale (GE)-krysset inn i den proksimale magen, må hoveddelen av svulsten involvere spiserøret eller GE-krysset.
• Alder ≥ 18.
• ECOG-ytelsesstatus 0-2 (jf. Vedlegg A).

• Tilstrekkelige hematologiske, nyre- og leverfunksjoner definert som:

  • Nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense
  • ASAT og ALAT ≤ 1,5 x øvre normalgrense, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x øvre normalgrense.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x øvre normalgrense og aPTT ≤ 1,5 x øvre normalgrense.
  • Kreatininclearance (Cockroft) > 60 ml/min
• Skriftlig, frivillig informert samtykke
• Pasientene skal være tilgjengelige for ledelse og oppfølging i behandlingssenteret

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller nåværende historie med malignitet annet enn inngangsdiagnose som forstyrrer prognosen for esophageal cancer.
• Pasient med trakeo-esophageal fistel eller ekstensjon inn i slimhinnen i luftrøret, høy risiko for å utvikle fistel. Dermed tillates tumorforlengelse til luftrøret, men ikke gjennom luftrøret.
• Pasienter med patologiske lymfeknuter på både supraklavikulært og truncus coeliacus nivå.
• Graviditet (positiv serumgraviditetstest), planlegger å bli gravid og amming.
• Pasient (mann eller kvinne) i reproduktiv alder er ikke villig til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (i henhold til institusjonsstandard) under behandlingen og i 6 måneder (mann eller kvinne) etter avsluttet behandling.
• Tidligere kjemoterapi, stråling og/eller behandling med sjekkpunkthemmere for den nåværende spiserørssvulsten.
• Tidligere kjemoterapi og/eller behandling med målrettede midler og/eller sjekkpunkthemmere for andre former for kreft innen de siste seks månedene.
• Tidligere stråling til mediastinum utelukker full dose stråling av den nåværende spiserørssvulsten.
• Vedvarende grad >1 NCI CTCAE 5.0 toksisitet (unntatt alopecia og vitiligo) relatert til tidligere behandling; sensorisk nevropati grad ≤2 er imidlertid akseptabelt.
• Tilstedeværelse av en esophageal stent.
• Anamnese med blødende diatese eller større blødningshendelse (grad ≥ 2) i måneden før første dose av prøvebehandlingen.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som utelukker sikker behandling med kjemoradiasjon.
• Bevis på lungefibrose og/eller klinisk signifikant svekkelse av lungefunksjonen som utelukker sikker behandling med kjemoradiasjon. Ved tvil om lungefunksjon bør det utføres en lungefunksjonstest og ved avvik diskuteres med hovedutreder.
• Alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta den planlagte behandlingen, inkludert tidligere allergiske reaksjoner på legemidler som inneholder cremophor, slik som teniposid eller ciklosporin.
• Psykisk status som ville hindre forståelse og gi av informert samtykke.
• Utilstrekkelig kalori- og/eller væskeinntak til tross for konsultasjon med kostholdsekspert og/eller sondeernæring.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin for pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen, insulin for pasienter med type 1 diabetes mellitus eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter med vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert til å delta i studien.
• En diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.
• Diagnostisering av HIV med mindre stabil på antiretroviral behandling i minst 4 uker, ingen tegn på multimedikamentresistens, viral belastning på < 400 kopier/ml og CD4+ T-celler ≥ 350 celler/µl.
• Aktiv HBV/HCV. Deltakere på en stabil dose antiviral terapi med HBV/HCV-virusmengde under kvantifiseringsgrensen er kvalifisert.
• Bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt.
• En aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, som ikke har gått over 3 dager (enkel infeksjon som blærebetennelse) til 7 dager (alvorlig infeksjon som pyelonefritt) før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Administrering av en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt.
• Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.