Inibizione del TGF-β e del PDL-1 nel carcinoma a cellule squamose dell'esofago in combinazione con la chemioradioterapia (TAPESTRY)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule squamose istologicamente provato dell'esofago o della giunzione gastroesofagea.
• Chirurgicamente irresecabile (T1-T4a, N0 o N+, M0), come determinato dall'ecografia endoscopica (EUS), dalla scansione PET e dalla TC diagnostica del collo, del torace e dell'addome. Sono ammissibili i pazienti con malattia M1 esclusivamente sulla base di metastasi sopraclavicolari. Sono ammissibili i pazienti con tumori resecabili che rifiutano la chirurgia radicale.
• Recidive locoregionali senza metastasi a distanza dopo solo intervento chirurgico o resezione endoscopica
• Recidive locoregionali senza metastasi a distanza dopo chemioradioterapia neoadiuvante + resezione o chemioradioterapia definitiva al di fuori dell'area precedentemente irradiata, a condizione che l'intera dose di radiazioni possa essere erogata in sicurezza.
• I tumori che non possono essere passati con un endoscopio per l'ecografia endoscopica sono ammissibili se tutti gli altri criteri sono soddisfatti.
• Se il tumore si estende al di sotto della giunzione gastroesofagea (GE) nello stomaco prossimale, la maggior parte del tumore deve coinvolgere l'esofago o la giunzione GE.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0-2 (cfr. Appendice A).

• Adeguate funzioni ematologiche, renali ed epatiche definite come:

  • Neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 5,6 mmol
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite normale superiore
  • ASAT e ALAT ≤ 1,5 x limite superiore normale, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x limite superiore normale.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x limite normale superiore e aPTT ≤ 1,5 x limite normale superiore.
  • Clearance della creatinina (Cockroft) > 60 ml/min
• Consenso informato scritto e volontario
• I pazienti devono essere accessibili alla direzione e al follow-up nel centro di trattamento

Criteri di esclusione:

• Storia passata o attuale di malignità diversa dalla diagnosi di ingresso che interferisce con la prognosi del cancro esofageo.
• Paziente con fistola tracheo-esofagea o estensione nello strato mucoso della trachea, ad alto rischio di sviluppare fistola. Pertanto, è consentita l'estensione del tumore alla trachea, ma non attraverso la trachea.
• Pazienti con linfonodi patologici sia a livello sopraclavicolare che a livello del tronco celiaco.
• Gravidanza (test di gravidanza su siero positivo), pianificazione di una gravidanza e allattamento.
• Il paziente (maschio o femmina) in età riproduttiva non è disposto a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (secondo gli standard istituzionali) durante il trattamento e per 6 mesi (maschio o femmina) dopo la fine del trattamento.
• Precedente chemioterapia, radioterapia e/o trattamento con inibitori del checkpoint per il tumore esofageo attualmente presente.
• Precedente chemioterapia e/o trattamento con agenti mirati e/o inibitori del checkpoint per altre forme di cancro negli ultimi sei mesi.
• Precedenti radiazioni al mediastino che precludono radiazioni a dose completa del tumore esofageo attualmente presente.
• Tossicità persistente di grado >1 NCI CTCAE 5.0 (eccetto alopecia e vitiligine) correlata alla terapia precedente; tuttavia, la neuropatia sensoriale di grado ≤2 è accettabile.
• Presenza di uno stent esofageo.
• Storia di diatesi emorragica o evento di sanguinamento maggiore (grado ≥ 2) nel mese precedente alla prima dose del trattamento di prova.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative che precludono un trattamento sicuro con chemioradioterapia.
• Evidenza di fibrosi polmonare e/o compromissione clinicamente significativa della funzione polmonare che preclude il trattamento sicuro con chemioradioterapia. In caso di dubbio sulla funzione polmonare, deve essere eseguito un test di funzionalità polmonare e, in caso di anomalie, discusso con il ricercatore principale.
• Grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento pianificato, comprese precedenti reazioni allergiche a farmaci contenenti cremophor, come teniposide o ciclosporina.
• Stato mentale che impedirebbe la comprensione e la fornitura del consenso informato.
• Inadeguato apporto calorico e/o di liquidi nonostante la consultazione di un dietologo e/o l'alimentazione tramite sondino.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina per i pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune, insulina per i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Possono partecipare allo studio solo pazienti con vitiligine con manifestazioni dermatologiche.
• - Una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (> 10 mg / die di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Diagnosi di HIV a meno che non sia stabile alla terapia antiretrovirale per almeno 4 settimane, nessuna evidenza di multiresistenza ai farmaci, carica virale < 400 copie/ml e cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/µl.
• HBV/HCV attivo. Sono ammissibili i partecipanti con una dose stabile di terapia antivirale con carica virale HBV/HCV inferiore al limite di quantificazione.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica, che non si è risolta da 3 giorni (infezione semplice come la cistite) a 7 giorni (infezione grave come la pielonefrite) prima della prima dose del trattamento di prova.
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo.
• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.