Inhibice TGF-β a PDL-1 u spinocelulárního karcinomu jícnu v kombinaci s chemoradiační terapií RapY (TAPESTRY)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný spinocelulární karcinom jícnu nebo gastroezofageální junkce.
• Chirurgicky neresekovatelné (T1-T4a, N0 nebo N+, M0), jak bylo stanoveno endoskopickým ultrazvukem (EUS), PET skenem a diagnostickým CT skenem krku, hrudníku a břicha. Vhodné jsou pacienti s onemocněním M1 pouze na podkladě supraklavikulárních metastáz. Vhodné jsou pacienti s resekabilními tumory odmítajícími radikální operaci.
• Lokoregionální recidivy bez vzdálených metastáz po samotné operaci nebo endoskopické resekci
• Lokoregionální recidivy bez vzdálené metastázy po neoadjuvantní chemoradiaci + resekci nebo definitivní chemoradiaci mimo dříve ozařovanou oblast za předpokladu, že lze bezpečně dodat plnou dávku záření.
• Nádory, které nelze projít endoskopem pro endoskopický ultrazvuk, jsou způsobilé, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria.
• Pokud nádor zasahuje pod gastroezofageální (GE) spojení do proximálního žaludku, musí většina nádoru zahrnovat jícen nebo GE spojení.
• Věk ≥ 18.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (srov. Příloha A).

• Adekvátní hematologické, renální a jaterní funkce definované jako:

  • Neutrofily ≥ 1,5 x 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice
  • AST a ALT ≤ 1,5 x horní normální hranice, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x horní normální hranice.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x horní normální hranice a aPTT ≤ 1,5 x horní normální hranice.
  • Clearance kreatininu (Cockroft) > 60 ml/min
• Písemný, dobrovolný informovaný souhlas
• Pacienti musí být přístupní vedení a sledování v léčebném centru

Kritéria vyloučení:

• Minulá nebo současná anamnéza malignity jiná než vstupní diagnóza interferující s prognózou karcinomu jícnu.
• Pacient s tracheoezofageální píštělí nebo rozšířením do slizniční vrstvy trachey, vysoce ohrožený rozvojem píštěle. Extenze nádoru do průdušnice je tedy povolena, ale ne přes průdušnici.
• Pacienti s patologickými lymfatickými uzlinami na úrovni supraklavikulární i truncus coeliacus.
• Těhotenství (pozitivní těhotenský test v séru), plánování těhotenství a kojení.
• Pacient (muž nebo žena) v reprodukčním věku není ochoten používat vysoce účinné metody antikoncepce (podle ústavního standardu) během léčby a po dobu 6 měsíců (muž nebo žena) po ukončení léčby.
• Předchozí chemoterapie, ozařování a/nebo léčba inhibitory kontrolních bodů pro aktuálně přítomný nádor jícnu.
• Předchozí chemoterapie a/nebo léčba cílenými látkami a/nebo inhibitory kontrolních bodů pro jiné formy rakoviny během posledních šesti měsíců.
• Předchozí ozáření do mediastina vylučující ozáření plnou dávkou aktuálně přítomného nádoru jícnu.
• Přetrvávající stupeň toxicity >1 NCI CTCAE 5.0 (kromě alopecie a vitiliga) související s předchozí léčbou; senzorická neuropatie stupně ≤2 je však přijatelná.
• Přítomnost jícnového stentu.
• Anamnéza krvácivé diatézy nebo závažné krvácivé příhody (stupeň ≥ 2) v měsíci před první dávkou zkušební léčby.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění vylučující bezpečnou léčbu chemoradiací.
• Důkaz plicní fibrózy a/nebo klinicky významného poškození funkce plic vylučující bezpečnou léčbu chemoradiací. V případě pochybností o plicní funkci by měl být proveden funkční test plic a v případě abnormalit by měl být projednán s hlavním zkoušejícím.
• Závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit plánovanou léčbu, včetně předchozích alergických reakcí na léky obsahující cremofor, jako je teniposid nebo cyklosporin.
• Duševní stav, který by zakazoval pochopení a poskytnutí informovaného souhlasu.
• Nedostatečný příjem kalorií a/nebo tekutin navzdory konzultaci s dietologem a/nebo sondové výživě.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin u pacientů s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, inzulin u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti s vitiligem pouze s dermatologickými projevy.
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Diagnóza HIV, pokud není stabilní na antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů, žádný důkaz multirezistence, virová zátěž < 400 kopií/ml a CD4+ T-buňky ≥ 350 buněk/µl.
• Aktivní HBV/HCV. Způsobilí jsou účastníci na stabilní dávce antivirové terapie s virovou náloží HBV/HCV pod limitem kvantifikace.
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, která neustoupila 3 dny (jednoduchá infekce, jako je cystitida) až 7 dní (těžká infekce, jako je pyelonefritida) před první dávkou zkušební léčby.
• Aplikace živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů.