Ингибирование TGF-β и PDL-1 при плоскоклеточном раке пищевода в сочетании с химиолучевой терапией (TAPESTRY)

Критерии включения:

• Гистологически доказанный плоскоклеточный рак пищевода или желудочно-пищеводного перехода.
• Хирургически нерезектабельный (T1-T4a, N0 или N+, M0), по данным эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ), ПЭТ и диагностической КТ шеи, грудной клетки и брюшной полости. Пациенты с заболеванием М1 исключительно на основании надключичных метастазов имеют право на участие. Пациенты с резектабельными опухолями, отказывающиеся от радикальной операции, имеют право на участие.
• Локорегионарные рецидивы без отдаленных метастазов после хирургического вмешательства или эндоскопической резекции
• Местно-регионарные рецидивы без отдаленных метастазов после неоадъювантной химиолучевой терапии + резекции или окончательной химиолучевой терапии за пределами области, ранее облученной, при условии, что можно безопасно доставить полную дозу облучения.
• Опухоли, которые не могут быть обнаружены с помощью эндоскопа для эндоскопического ультразвукового исследования, являются подходящими, если выполняются все остальные критерии.
• Если опухоль распространяется ниже желудочно-пищеводного перехода в проксимальный отдел желудка, основная часть опухоли должна поражать пищевод или желудочно-пищеводный переход.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0-2 (см. Приложение).

• Адекватные гематологические, почечные и печеночные функции определяются как:

  • Нейтрофилы ≥ 1,5 x 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
  • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы
  • ASAT и ALAT ≤ 1,5 x верхний предел нормы, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x верхний предел нормы.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x верхний предел нормы и aPTT ≤ 1,5 x верхний предел нормы.
  • Клиренс креатинина (Кокрофт) > 60 мл/мин.
• Письменное, добровольное информированное согласие
• Пациенты должны быть доступны для ведения и последующего наблюдения в лечебном центре.

Критерий исключения:

• Злокачественные новообразования в прошлом или в настоящем, кроме вступительного диагноза, влияющие на прогноз рака пищевода.
• Пациент с трахео-пищеводным свищом или распространением на слизистую оболочку трахеи имеет высокий риск развития свища. Таким образом, допускается распространение опухоли на трахею, но не через трахею.
• Пациенты с патологическими лимфатическими узлами как на надключичном уровне, так и на уровне чревного ствола.
• Беременность (положительный сывороточный тест на беременность), планирование беременности и лактация.
• Пациент (мужчина или женщина) репродуктивного возраста не желает использовать высокоэффективные методы контрацепции (согласно установленным стандартам) во время лечения и в течение 6 месяцев (мужчина или женщина) после окончания лечения.
• Предыдущая химиотерапия, лучевая терапия и/или лечение ингибиторами контрольных точек по поводу имеющейся в настоящее время опухоли пищевода.
• Предыдущая химиотерапия и/или лечение таргетными агентами и/или ингибиторами контрольных точек других форм рака в течение последних шести месяцев.
• Предшествующее облучение средостения, исключающее полную дозу облучения имеющейся в настоящее время опухоли пищевода.
• Сохраняющаяся токсичность >1 степени NCI CTCAE 5.0 (за исключением алопеции и витилиго), связанная с предшествующей терапией; однако допустима сенсорная невропатия ≤2 степени.
• Наличие пищеводного стента.
• История геморрагического диатеза или массивного кровотечения (степень ≥ 2) за месяц до первой дозы пробного лечения.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, препятствующее безопасному лечению химиолучевой терапией.
• Признаки легочного фиброза и/или клинически значимого нарушения функции легких, препятствующие безопасному лечению химиолучевой терапией. В случае сомнений в отношении функции легких следует провести исследование функции легких и, в случае отклонений от нормы, обсудить это с главным исследователем.
• Серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать запланированное лечение, включая предшествующие аллергические реакции на препараты, содержащие кремофор, такие как тенипозид или циклоспорин.
• Психическое состояние, препятствующее пониманию и информированному согласию.
• Неадекватное потребление калорий и/или жидкости, несмотря на консультацию диетолога и/или кормление через зонд.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин для пациентов с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, инсулин для пациентов с сахарным диабетом 1 типа или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. В исследование допускаются только пациенты с витилиго с дерматологическими проявлениями.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии (>10 мг/день преднизолона или эквивалента) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Диагноз ВИЧ, если только антиретровирусная терапия не стабилизируется в течение как минимум 4 недель, нет признаков множественной лекарственной устойчивости, вирусная нагрузка < 400 копий/мл и CD4+ Т-клетки ≥ 350 клеток/мкл.
• Активный ВГВ/ВГС. Участники, получающие стабильную дозу противовирусной терапии с вирусной нагрузкой HBV/HCV ниже предела количественного определения, имеют право на участие.
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Активная инфекция, требующая системной терапии, которая не разрешилась от 3 дней (простая инфекция, такая как цистит) до 7 дней (тяжелая инфекция, такая как пиелонефрит) до первой дозы пробного лечения.
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов.