Inibição de TGF-β e PDL-1 em carcinoma de células escamosas de esôfago combinado com quimiorradiação TheRapY (TAPESTRY)

Critério de inclusão:

• Carcinoma espinocelular comprovado histologicamente do esôfago ou da junção gastroesofágica.
• Cirurgicamente irressecável (T1-T4a, N0 ou N+, M0), conforme determinado por ultra-som endoscópico (EUS), PET scan e tomografia computadorizada diagnóstica do pescoço, tórax e abdômen. Pacientes com doença M1 apenas com base em metástase supraclavicular são elegíveis. Pacientes com tumores ressecáveis ​​que recusam cirurgia radical são elegíveis.
• Recorrências loco-regionais sem metástase à distância após cirurgia isolada ou ressecção endoscópica
• Recorrências loco-regionais sem metástase à distância após quimiorradiação neoadjuvante + ressecção ou quimiorradiação definitiva fora da área previamente irradiada, desde que a dose total de radiação possa ser aplicada com segurança.
• Os tumores que não podem ser passados ​​com um endoscópio para ultrassonografia endoscópica são elegíveis se todos os outros critérios forem atendidos.
• Se o tumor se estender abaixo da junção gastroesofágica (GE) até o estômago proximal, a maior parte do tumor deve envolver o esôfago ou a junção GE.
• Idade ≥ 18.
• Estado de desempenho ECOG 0-2 (cf. Apêndice A).

• Funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas definidas como:

  • Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal
  • ASAT e ALAT ≤ 1,5 x limite superior normal, Fosfatase Alcalina ≤ 2,5 x limite superior normal.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x limite superior normal e aPTT ≤ 1,5 x limite superior normal.
  • Depuração de creatinina (Cockroft) > 60 ml/min
• Consentimento informado voluntário por escrito
• Os pacientes devem estar acessíveis para gerenciamento e acompanhamento no centro de tratamento

Critério de exclusão:

• História passada ou atual de malignidade diferente do diagnóstico de entrada que interfere no prognóstico do câncer de esôfago.
• Paciente com fístula traqueoesofágica ou extensão para a camada mucosa da traqueia, com alto risco de desenvolver fístula. Assim, a extensão do tumor para a traqueia é permitida, mas não pela traqueia.
• Pacientes com linfonodos patológicos tanto no nível supraclavicular quanto no truncus celiacus.
• Gravidez (teste de gravidez sérico positivo), planejamento para engravidar e lactação.
• Paciente (homem ou mulher) em idade reprodutiva não está disposto a usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por padrão institucional) durante o tratamento e por 6 meses (homem ou mulher) após o término do tratamento.
• Quimioterapia anterior, radiação e/ou tratamento com inibidores de checkpoint para o tumor esofágico atualmente presente.
• Quimioterapia anterior e/ou tratamento com agentes direcionados e/ou inibidores de checkpoint para outras formas de câncer nos últimos seis meses.
• Radiação prévia para o mediastino, impedindo a dose total de radiação do tumor esofágico atualmente presente.
• Toxicidade persistente de grau >1 NCI CTCAE 5.0 (exceto alopecia e vitiligo) relacionada à terapia anterior; no entanto, a neuropatia sensorial de grau ≤2 é aceitável.
• Presença de stent esofágico.
• Histórico de diátese hemorrágica ou evento hemorrágico maior (grau ≥ 2) no mês anterior à primeira dose do tratamento experimental.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa que impede o tratamento seguro com quimiorradiação.
• Evidência de fibrose pulmonar e/ou comprometimento clinicamente significativo da função pulmonar, impedindo o tratamento seguro com quimiorradiação. Em caso de dúvida sobre a função pulmonar, um teste de função pulmonar deve ser realizado e, em caso de anormalidade, discutido com o investigador principal.
• Condição médica subjacente grave que prejudicaria a capacidade do paciente de receber o tratamento planejado, incluindo reações alérgicas anteriores a medicamentos contendo cremóforo, como teniposido ou ciclosporina.
• Estado mental que impeça a compreensão e o consentimento informado.
• Ingestão inadequada de calorias e/ou líquidos, apesar da consulta de um nutricionista e/ou alimentação por sonda.
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina para pacientes com história de hipotireoidismo autoimune, insulina para pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com vitiligo apenas com manifestações dermatológicas são elegíveis para entrar no estudo.
• Um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Diagnóstico de HIV, a menos que estável em terapia antirretroviral por pelo menos 4 semanas, sem evidência de resistência a múltiplas drogas, carga viral < 400 cópias/ml e células T CD4+ ≥ 350 células/µl.
• HBV/HCV ativo. Os participantes em uma dose estável de terapia antiviral com carga viral HBV/HCV abaixo do limite de quantificação são elegíveis.
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, que não foi resolvida 3 dias (infecção simples, como cistite) a 7 dias (infecção grave, como pielonefrite) antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas.
• Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.