Inhibition du TGF-β et du PDL-1 dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage combiné à la thérapie par chimioradiothérapie (TAPESTRY)

Critère d'intégration:

• Carcinome épidermoïde histologiquement prouvé de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne.
• Chirurgicalement irrésécable (T1-T4a, N0 ou N+, M0), tel que déterminé par l'échographie endoscopique (EUS), la TEP et la tomodensitométrie diagnostique du cou, du thorax et de l'abdomen. Les patients atteints de la maladie M1 uniquement sur la base de métastases supraclaviculaires sont éligibles. Les patients atteints de tumeurs résécables refusant une chirurgie radicale sont éligibles.
• Récidives locorégionales sans métastase à distance après chirurgie seule ou résection endoscopique
• Récidives locorégionales sans métastases à distance après chimioradiothérapie néoadjuvante + résection ou chimioradiothérapie définitive en dehors de la zone préalablement irradiée, à condition que la dose complète de rayonnement puisse être délivrée en toute sécurité.
• Les tumeurs qui ne peuvent pas être transmises avec un endoscope pour échographie endoscopique sont éligibles si tous les autres critères sont remplis.
• Si la tumeur s'étend sous la jonction gastro-œsophagienne (GE) dans l'estomac proximal, la majeure partie de la tumeur doit impliquer l'œsophage ou la jonction GE.
• Âge ≥ 18.
• Statut de performance ECOG 0-2 (cf. Annexe A).

• Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques adéquates définies comme :

  • Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite normale supérieure
  • ASAT et ALAT ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale.
  • TP (INR) ≤ 1,5 x limite supérieure normale et aPTT ≤ 1,5 x limite supérieure normale.
  • Clairance de la créatinine (Cockroft) > 60 ml/min
• Consentement éclairé écrit et volontaire
• Les patients doivent être accessibles à la prise en charge et au suivi dans le centre de traitement

Critère d'exclusion:

• Antécédents passés ou actuels de malignité autre que le diagnostic d'entrée interférant avec le pronostic du cancer de l'œsophage.
• Patient présentant une fistule trachéo-oesophagienne ou une extension dans la couche muqueuse de la trachée, très à risque de développer une fistule. Ainsi, l'extension de la tumeur à la trachée est autorisée, mais pas à travers la trachée.
• Patients présentant des ganglions lymphatiques pathologiques au niveau supraclaviculaire et tronc coeliaque.
• Grossesse (test de grossesse sérique positif), planification d'une grossesse et allaitement.
• Le patient (homme ou femme) en âge de procréer n'est pas disposé à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (selon les normes institutionnelles) pendant le traitement et pendant 6 mois (homme ou femme) après la fin du traitement.
• Antécédents de chimiothérapie, de radiothérapie et/ou de traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle pour la tumeur œsophagienne actuellement présente.
• Chimiothérapie et/ou traitement antérieurs avec des agents ciblés et/ou des inhibiteurs de point de contrôle pour d'autres formes de cancer au cours des six derniers mois.
• Radiothérapie antérieure du médiastin excluant la radiothérapie à pleine dose de la tumeur œsophagienne actuellement présente.
• Toxicité persistante de grade> 1 NCI CTCAE 5.0 (sauf alopécie et vitiligo) liée à un traitement antérieur ; cependant, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 est acceptable.
• Présence d'un stent oesophagien.
• Antécédents de diathèse hémorragique ou d'événement hémorragique majeur (grade ≥ 2) au cours du mois précédant la première dose du traitement d'essai.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative excluant un traitement sûr par chimioradiothérapie.
• Preuve de fibrose pulmonaire et/ou d'altération cliniquement significative de la fonction pulmonaire excluant un traitement sûr par chimioradiothérapie. En cas de doute sur la fonction pulmonaire, un test de la fonction pulmonaire doit être réalisé et, en cas d'anomalies, discuté avec l'investigateur principal.
• Affection médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement prévu, y compris des réactions allergiques antérieures à des médicaments contenant du crémophore, tels que le téniposide ou la cyclosporine.
• État mental qui empêcherait de comprendre et de donner un consentement éclairé.
• Apport calorique et/ou hydrique inadéquat malgré la consultation d'un diététicien et/ou l'alimentation par sonde.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine pour les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune, l'insuline pour les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou une corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Seuls les patients atteints de vitiligo avec des manifestations dermatologiques sont éligibles pour participer à l'étude.
• Un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Diagnostic du VIH à moins d'être stable sous traitement antirétroviral pendant au moins 4 semaines, aucun signe de multirésistance, charge virale < 400 copies/ml et lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µl.
• VHB/VHC actif. Les participants sous traitement antiviral à dose stable avec une charge virale VHB/VHC inférieure à la limite de quantification sont éligibles.
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• Une infection active nécessitant un traitement systémique, qui n'a pas disparu 3 jours (infection simple comme la cystite) à 7 jours (infection grave comme la pyélonéphrite) avant la première dose du traitement d'essai.
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés.
• Patients ayant déjà subi une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.