TGF-β och PDL-1-hämning vid esofagus skivepitelcancer kombinerat med kemoradiationsterapi (TAPESTRY)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisat skivepitelcancer i matstrupen eller gastro esofageal junction.
• Kirurgiskt irresecerbar (T1-T4a, N0 eller N+, M0), bestämt med Endoscopic Ultra Sound (EUS), PET-skanning och diagnostisk CT-skanning av hals, bröstkorg och buk. Patienter med M1-sjukdom enbart på grundval av supraklavikulär metastasering är berättigade. Patienter med resecerbara tumörer som vägrar radikal kirurgi är berättigade.
• Lokoregionala recidiv utan fjärrmetastaser efter enbart operation eller endoskopisk resektion
• Lokoregionala recidiv utan fjärrmetastasering efter neoadjuvant kemoradiation + resektion eller definitiv kemoradiation utanför det tidigare bestrålade området, förutsatt att full stråldos säkert kan levereras.
• Tumörer som inte kan passeras med endoskop för endoskopiskt ultraljud är kvalificerade om alla andra kriterier är uppfyllda.
• Om tumören sträcker sig under den gastroesofageala (GE) korsningen in i den proximala magen, måste huvuddelen av tumören involvera matstrupen eller GE-övergången.
• Ålder ≥ 18.
• ECOG-prestandastatus 0-2 (jfr. Bilaga A).

• Adekvata hematologiska, njur- och leverfunktioner definieras som:

  • Neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns
  • ASAT och ALAT ≤ 1,5 x övre normalgräns, alkalisk fosfatas ≤ 2,5 x övre normalgräns.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x övre normalgräns och aPTT ≤ 1,5 x övre normalgräns.
  • Kreatininclearance (Cockroft) > 60 ml/min
• Skriftligt, frivilligt informerat samtycke
• Patienterna ska vara tillgängliga för ledning och uppföljning i behandlingscentralen

Exklusions kriterier:

• Tidigare eller aktuell historia av malignitet, annat än inträdesdiagnos som stör prognosen för matstrupscancer.
• Patient med trakeo-esofageal fistel eller förlängning in i slemhinnan i luftstrupen, hög risk att utveckla fistel. Tumörförlängning till luftstrupen är således tillåten, men inte genom luftstrupen.
• Patienter med patologiska lymfkörtlar på både supraklavikulär och truncus coeliacus nivå.
• Graviditet (positivt serumgraviditetstest), planering att bli gravid och amning.
• Patient (man eller kvinna) i reproduktiv ålder är inte villig att använda högeffektiva preventivmetoder (enligt institutionell standard) under behandlingen och i 6 månader (man eller kvinna) efter avslutad behandling.
• Tidigare kemoterapi, strålning och/eller behandling med checkpoint-hämmare för den nuvarande esofagustumören.
• Tidigare kemoterapi och/eller behandling med riktade medel och/eller checkpoint-hämmare för andra former av cancer under det senaste halvåret.
• Tidigare strålning mot mediastinum utesluter full dosstrålning av den nuvarande matstrupstumören.
• Ihållande grad >1 NCI CTCAE 5.0 toxicitet (förutom alopeci och vitiligo) relaterad till tidigare terapi; sensorisk neuropati av grad ≤2 är dock acceptabel.
• Förekomst av en esofagusstent.
• Historik med blödningsdiates eller större blödningshändelser (grad ≥ 2) under månaden före första dos av försöksbehandling.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom som utesluter säker behandling med kemoradiation.
• Bevis på lungfibros och/eller kliniskt signifikant försämring av lungfunktionen som utesluter säker behandling med kemoradiation. Vid tveksamhet om lungfunktionen bör ett lungfunktionstest göras och vid avvikelser diskuteras med huvudutredaren.
• Allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få den planerade behandlingen, inklusive tidigare allergiska reaktioner mot läkemedel som innehåller cremophor, såsom teniposid eller ciklosporin.
• Psykisk status som skulle förbjuda förståelse och givande av informerat samtycke.
• Otillräckligt kalori- och/eller vätskeintag trots konsultation av dietist och/eller sondmatning.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos, insulin för patienter med typ 1-diabetes mellitus eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter med vitiligo med endast dermatologiska manifestationer är berättigade att delta i studien.
• En diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Diagnos av HIV om inte stabil på antiretroviral behandling i minst 4 veckor, inga tecken på multiläkemedelsresistens, virusmängd < 400 kopior/ml och CD4+ T-celler ≥ 350 celler/µl.
• Aktiv HBV/HCV. Deltagare på en stabil dos av antiviral terapi med HBV/HCV-virusmängd under kvantifieringsgränsen är berättigade.
• Bevis på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• En aktiv infektion som kräver systemisk behandling, som inte har försvunnit 3 dagar (enkel infektion såsom cystit) till 7 dagar (allvarlig infektion såsom pyelonefrit) före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Administrering av ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna.
• Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation.