Hamowanie TGF-β i PDL-1 w raku płaskonabłonkowym przełyku w połączeniu z terapią chemioradioterapią (TAPESTRY)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie rak płaskonabłonkowy przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego.
• Chirurgicznie nieoperacyjny (T1-T4a, N0 lub N+, M0), co określono za pomocą ultrasonografii endoskopowej (EUS), skanu PET i diagnostycznej tomografii komputerowej szyi, klatki piersiowej i brzucha. Kwalifikują się pacjenci z chorobą M1 wyłącznie na podstawie przerzutów nadobojczykowych. Kwalifikują się pacjenci z guzami resekcyjnymi, którzy odmawiają radykalnej operacji.
• Nawroty lokoregionalne bez przerzutów odległych po samej operacji lub resekcji endoskopowej
• Nawroty lokoregionalne bez przerzutów odległych po chemioradioterapii neoadjuwantowej + resekcji lub radiochemioterapii ostatecznej poza obszarem uprzednio napromienianym, pod warunkiem bezpiecznego podania pełnej dawki promieniowania.
• Guzy, których nie można usunąć za pomocą endoskopu do ultrasonografii endoskopowej, kwalifikują się, jeśli spełnione są wszystkie pozostałe kryteria.
• Jeśli guz rozciąga się poniżej połączenia żołądkowo-przełykowego (GE) do proksymalnej części żołądka, większość guza musi obejmować przełyk lub połączenie GE.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG 0-2 (por. Załącznik A).

• Odpowiednie funkcje hematologiczne, nerek i wątroby określone jako:

  • Neutrofile ≥ 1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy
  • AspAT i ALAT ≤ 1,5 x górna granica normy, Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x górna granica normy.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x górna granica normy i aPTT ≤ 1,5 x górna granica normy.
  • Klirens kreatyniny (Cockroft) > 60 ml/min
• Pisemna, dobrowolna świadoma zgoda
• Pacjenci muszą być dostępni do zarządzania i obserwacji w ośrodku terapeutycznym

Kryteria wyłączenia:

• Przeszła lub aktualna historia nowotworu innego niż rozpoznanie wstępne, zakłócająca rokowanie w raku przełyku.
• Chory z przetoką tchawiczo-przełykową lub naciekającą warstwę błony śluzowej tchawicy z dużym ryzykiem powstania przetoki. Tak więc dozwolone jest rozszerzenie guza do tchawicy, ale nie przez tchawicę.
• Chorzy z patologicznymi węzłami chłonnymi zarówno na poziomie nadobojczykowym, jak i na poziomie tułowia coeliacus.
• Ciąża (pozytywny test ciążowy z surowicy), planowanie ciąży i laktacja.
• Pacjent (mężczyzna lub kobieta) w wieku rozrodczym nie jest skłonny do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji (zgodnie ze standardami placówki) w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy (mężczyzna lub kobieta) po zakończeniu leczenia.
• Wcześniejsza chemioterapia, radioterapia i/lub leczenie inhibitorami punktów kontrolnych w przypadku obecnie występującego guza przełyku.
• Wcześniejsza chemioterapia i/lub leczenie lekami celowanymi i/lub inhibitorami punktów kontrolnych w przypadku innych postaci raka w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.
• Wcześniejsze napromienianie śródpiersia wykluczające napromieniowanie pełną dawką obecnego guza przełyku.
• Utrzymująca się toksyczność stopnia >1 NCI CTCAE 5,0 (z wyjątkiem łysienia i bielactwa) związana z wcześniejszą terapią; jednakże neuropatia czuciowa stopnia ≤2 jest dopuszczalna.
• Obecność stentu przełykowego.
• Historia skazy krwotocznej lub poważnego krwawienia (stopień ≥ 2) w miesiącu poprzedzającym podanie pierwszej dawki badanego leku.
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia wykluczająca bezpieczne leczenie chemioradioterapią.
• Dowody na zwłóknienie płuc i/lub istotne klinicznie upośledzenie czynności płuc wykluczające bezpieczne leczenie chemioradioterapią. W przypadku wątpliwości co do czynności płuc należy wykonać badanie czynnościowe płuc, aw przypadku nieprawidłowości omówić je z głównym badaczem.
• Poważny stan chorobowy, który może zaburzać zdolność pacjenta do otrzymania planowanego leczenia, w tym wcześniejsze reakcje alergiczne na leki zawierające kremofor, takie jak tenipozyd lub cyklosporyna.
• Stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody.
• Nieodpowiednie przyjmowanie kalorii i/lub płynów pomimo konsultacji z dietetykiem i/lub karmienia przez sondę.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna u pacjentów z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, insulina u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Do badania kwalifikują się pacjenci z bielactwem z objawami dermatologicznymi.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub systemowe leczenie sterydami (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Rozpoznanie zakażenia wirusem HIV, chyba że leczenie przeciwretrowirusowe jest stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, brak dowodów na oporność wielolekową, miano wirusa < 400 kopii/ml i limfocyty T CD4+ ≥ 350 komórek/µl.
• Aktywny HBV/HCV. Kwalifikują się uczestnicy otrzymujący stabilną dawkę terapii przeciwwirusowej z wiremią HBV/HCV poniżej granicy oznaczalności.
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, które nie ustąpiło od 3 dni (proste zakażenie, takie jak zapalenie pęcherza moczowego) do 7 dni (ciężkie zakażenie, takie jak odmiedniczkowe zapalenie nerek) przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego.