TGF-β- und PDL-1-Hemmung bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus in Kombination mit Radiochemotherapie (TAPESTRY)

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs.
• Chirurgisch nicht resezierbar (T1-T4a, N0 oder N+, M0), wie durch endoskopischen Ultraschall (EUS), PET-Scan und diagnostischen CT-Scan von Hals, Thorax und Abdomen bestimmt. Patienten mit M1-Krankheit ausschließlich auf der Grundlage einer supraklavikulären Metastasierung sind geeignet. Patienten mit resezierbaren Tumoren, die eine radikale Operation ablehnen, sind förderfähig.
• Lokoregionäre Rezidive ohne Fernmetastasierung nach alleiniger Operation oder endoskopischer Resektion
• Lokoregionäre Rezidive ohne Fernmetastasen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie + Resektion oder definitiver Radiochemotherapie außerhalb des zuvor bestrahlten Bereichs, sofern die volle Strahlendosis sicher abgegeben werden kann.
• Tumore, die mit einem Endoskop für den endoskopischen Ultraschall nicht passierbar sind, kommen in Frage, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind.
• Wenn sich der Tumor unterhalb des gastroösophagealen (GE) Überganges in den proximalen Magen ausdehnt, muss der Großteil des Tumors den Ösophagus oder den GE Übergang betreffen.
• Alter ≥ 18.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (vgl. Anhang A).

• Angemessene hämatologische, renale und hepatische Funktionen, definiert als:

  • Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze
  • ASAT und ALAT ≤ 1,5 x obere Normalgrenze, Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x obere Normalgrenze.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x obere Normalgrenze und aPTT ≤ 1,5 x obere Normalgrenze.
  • Kreatinin-Clearance (Cockroft) > 60 ml/min
• Schriftliche, freiwillige Einverständniserklärung
• Die Patienten müssen für das Management und die Nachsorge im Behandlungszentrum zugänglich sein

Ausschlusskriterien:

• Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von malignen Erkrankungen außer der Eingangsdiagnose, die die Prognose von Speiseröhrenkrebs beeinträchtigen.
• Patient mit tracheo-ösophagealer Fistel oder Ausdehnung in die Schleimhautschicht der Luftröhre, hohes Risiko, eine Fistel zu entwickeln. Somit ist eine Tumorausdehnung zur Trachea erlaubt, aber nicht durch die Trachea.
• Patienten mit pathologischen Lymphknoten sowohl auf supraklavikulärer als auch auf Truncus coeliacus-Ebene.
• Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest im Serum), Schwangerschaftsplanung und Stillzeit.
• Der Patient (männlich oder weiblich) im gebärfähigen Alter ist nicht bereit, hochwirksame Verhütungsmethoden (gemäß institutionellem Standard) während der Behandlung und für 6 Monate (männlich oder weiblich) nach Ende der Behandlung anzuwenden.
• Frühere Chemotherapie, Bestrahlung und/oder Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren für den aktuell vorliegenden Ösophagustumor.
• Vorherige Chemotherapie und/oder Behandlung mit zielgerichteten Wirkstoffen und/oder Checkpoint-Inhibitoren für andere Krebsformen innerhalb der letzten sechs Monate.
• Frühere Bestrahlung des Mediastinums, die eine vollständige Bestrahlung des derzeit vorhandenen Ösophagustumors ausschließt.
• Anhaltende Toxizität > 1 NCI CTCAE 5.0 (außer Alopezie und Vitiligo) im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie; Eine sensorische Neuropathie ≤2. Grades ist jedoch akzeptabel.
• Vorhandensein eines Ösophagus-Stents.
• Anamnestische Blutungsdiathese oder schweres Blutungsereignis (Grad ≥ 2) im Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, die eine sichere Behandlung mit Radiochemotherapie ausschließt.
• Hinweise auf Lungenfibrose und/oder klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lungenfunktion, die eine sichere Behandlung mit Radiochemotherapie ausschließen. Bei Zweifeln an der Lungenfunktion sollte ein Lungenfunktionstest durchgeführt und bei Auffälligkeiten mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten, einschließlich früherer allergischer Reaktionen auf Arzneimittel, die Cremophor enthalten, wie Teniposid oder Cyclosporin.
• Geisteszustand, der das Verständnis und die Abgabe einer informierten Zustimmung verbieten würde.
• Unzureichende Kalorien- und/oder Flüssigkeitsaufnahme trotz Rücksprache mit einem Ernährungsberater und/oder Sondenernährung.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Substitutionstherapie (z. B. Thyroxin bei Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.
• Eine Diagnose einer Immunschwäche oder eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• HIV-Diagnose, es sei denn, stabil unter antiretroviraler Therapie für mindestens 4 Wochen, kein Hinweis auf Multiresistenz, Viruslast < 400 Kopien/ml und CD4+ T-Zellen ≥ 350 Zellen/µl.
• Aktives HBV/HCV. Teilnehmer an einer stabilen Dosis einer antiviralen Therapie mit einer HBV/HCV-Viruslast unterhalb der Quantifizierungsgrenze sind teilnahmeberechtigt.
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert und die 3 Tage (einfache Infektion wie Zystitis) bis 7 Tage (schwere Infektion wie Pyelonephritis) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht abgeklungen ist.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.