TGF-β- en PDL-1-remming bij slokdarmplaveiselcelcarcinoom gecombineerd met chemoradiatie TheRapY (TAPESTRY)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang.
• Chirurgisch irresectabel (T1-T4a, N0 of N+, M0), bepaald met behulp van endoscopisch ultrageluid (EUS), PET-scan en diagnostische CT-scan van nek, thorax en buik. Patiënten met M1-ziekte uitsluitend op basis van supraclaviculaire metastase komen in aanmerking. Patiënten met resectabele tumoren die radicale chirurgie weigeren, komen in aanmerking.
• Locoregionale recidieven zonder metastasen op afstand na alleen een operatie of endoscopische resectie
• Locoregionale recidieven zonder metastasen op afstand na neoadjuvante chemoradiatie + resectie of definitieve chemoradiatie buiten het eerder bestraalde gebied, mits de volledige dosis veilig kan worden toegediend.
• Tumoren die niet met een endoscoop kunnen worden gepasseerd voor endoscopische echografie komen in aanmerking als aan alle andere criteria is voldaan.
• Als de tumor zich uitstrekt tot onder de gastro-oesofageale (GE) overgang naar de proximale maag, moet het grootste deel van de tumor de slokdarm of de GE-overgang omvatten.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0-2 (vgl. Bijlage A).

• Adequate hematologische, nier- en leverfuncties gedefinieerd als:

  • Neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 5,6 mmol
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal
  • ASAT en ALAT ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x bovengrens van normaal.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x bovengrens normaal en aPTT ≤ 1,5 x bovengrens normaal.
  • Creatinineklaring (Cockroft) > 60 ml/min
• Schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten toegankelijk zijn voor beheer en opvolging in het behandelcentrum

Uitsluitingscriteria:

• Verleden of huidige geschiedenis van maligniteit anders dan de begindiagnose die de prognose van slokdarmkanker verstoort.
• Patiënt met tracheo-oesofageale fistel of extensie in de mucosale laag van de trachea, met een hoog risico om een ​​fistel te ontwikkelen. Tumoruitbreiding naar de luchtpijp is dus toegestaan, maar niet door de luchtpijp.
• Patiënten met pathologische lymfeklieren op zowel supraclaviculair als truncus coeliacus-niveau.
• Zwangerschap (positieve serumzwangerschapstest), plannen om zwanger te worden en borstvoeding.
• Patiënt (man of vrouw) in de vruchtbare leeftijd is niet bereid om zeer effectieve anticonceptiemethoden (volgens institutionele standaard) te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (man of vrouw) na het einde van de behandeling.
• Eerdere chemotherapie, bestraling en/of behandeling met checkpointremmers voor de aanwezige slokdarmtumor.
• Eerdere chemotherapie en/of behandeling met gerichte middelen en/of checkpointremmers voor andere vormen van kanker in de afgelopen zes maanden.
• Eerdere bestraling van het mediastinum verhindert volledige bestraling van de momenteel aanwezige slokdarmtumor.
• Aanhoudende graad >1 NCI CTCAE 5.0 toxiciteit (behalve alopecia en vitiligo) gerelateerd aan eerdere therapie; graad ≤2 sensorische neuropathie is echter acceptabel.
• Aanwezigheid van een slokdarmstent.
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of ernstige bloeding (graad ≥ 2) in de maand voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Klinisch significante hart- en vaatziekten die een veilige behandeling met chemoradiatie in de weg staan.
• Bewijs van longfibrose en/of klinisch significante verslechtering van de longfunctie die een veilige behandeling met chemoradiatie uitsluit. Bij twijfel over de longfunctie dient een longfunctieonderzoek te worden uitgevoerd en bij afwijkingen te worden besproken met de hoofdonderzoeker.
• Ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling te krijgen zou belemmeren, inclusief eerdere allergische reacties op geneesmiddelen die cremophor bevatten, zoals teniposide of ciclosporine.
• Geestelijke status die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming zou verbieden.
• Onvoldoende calorie- en/of vochtinname ondanks consult diëtist en/of sondevoeding.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine voor patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie, insuline voor patiënten met diabetes mellitus type 1, of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met alleen vitiligo met dermatologische manifestaties komen in aanmerking voor deelname aan de studie.
• Een diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Diagnose van hiv tenzij stabiel op antiretrovirale therapie gedurende ten minste 4 weken, geen bewijs van resistentie tegen meerdere geneesmiddelen, virale belasting van < 400 kopieën/ml en CD4+ T-cellen ≥ 350 cellen/µl.
• Actief HBV/HCV. Deelnemers aan een stabiele dosis antivirale therapie met een HBV/HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens komen in aanmerking.
• Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Een actieve infectie die systemische therapie vereist en die 3 dagen (eenvoudige infectie zoals cystitis) tot 7 dagen (ernstige infectie zoals pyelonefritis) vóór de eerste dosis van de proefbehandeling niet is verdwenen.
• Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
• Patiënten met eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.