TGF-β og PDL-1 hæmning i esophageal pladecellecarcinom kombineret med kemoradiationsterapi (TAPESTRY)

Inklusionskriterier:

• Histologisk påvist planocellulært karcinom i spiserøret eller gastroøsofageal junction.
• Kirurgisk irresekterbar (T1-T4a, N0 eller N+, M0), som bestemt ved endoskopisk ultralyd (EUS), PET-scanning og diagnostisk CT-scanning af hals, thorax og abdomen. Patienter med M1 sygdom udelukkende på baggrund af supraklavikulær metastase er kvalificerede. Patienter med resecerbare tumorer, der nægter radikal kirurgi, er berettigede.
• Lokoregionale tilbagefald uden fjernmetastaser efter operation alene eller endoskopisk resektion
• Lokoregionale recidiv uden fjernmetastaser efter neoadjuverende kemoradiation + resektion eller definitiv kemoradiation uden for det tidligere bestrålede område, forudsat at fuld dosis af stråling sikkert kan afgives.
• Tumorer, der ikke kan passeres med et endoskop til endoskopisk ultralyd, er kvalificerede, hvis alle andre kriterier er opfyldt.
• Hvis tumoren strækker sig under den gastroøsofageale (GE) forbindelse ind i den proksimale mave, skal hovedparten af ​​tumoren involvere spiserøret eller GE-forbindelsen.
• Alder ≥ 18.
• ECOG ydeevnestatus 0-2 (jf. Bilag A).

• Tilstrækkelige hæmatologiske, nyre- og leverfunktioner defineret som:

  • Neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplader ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse
  • ASAT og ALAT ≤ 1,5 x øvre normalgrænse, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x øvre normalgrænse.
  • PT (INR) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse og aPTT ≤ 1,5 x øvre normalgrænse.
  • Kreatininclearance (Cockroft) > 60 ml/min
• Skriftligt, frivilligt informeret samtykke
• Patienterne skal være tilgængelige for ledelse og opfølgning i behandlingsstedet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller nuværende malignitetshistorie, bortset fra indgangsdiagnose, der forstyrrer prognosen for kræft i spiserøret.
• Patient med tracheo-esophageal fistel eller forlængelse ind i slimhinden i luftrøret, høj risiko for at udvikle fistel. Tumorudvidelse til luftrøret er således tilladt, men ikke gennem luftrøret.
• Patienter med patologiske lymfeknuder på både supraclavikulært og truncus coeliacus niveau.
• Graviditet (positiv serumgraviditetstest), planlægning af at blive gravid og amning.
• Patient (mand eller kvinde) i den fødedygtige alder er ikke villig til at bruge højeffektive præventionsmetoder (i henhold til institutionel standard) under behandlingen og i 6 måneder (mand eller kvinde) efter endt behandling.
• Tidligere kemoterapi, stråling og/eller behandling med checkpoint-hæmmere for den nuværende esophagustumor.
• Tidligere kemoterapi og/eller behandling med målrettede midler og/eller checkpoint-hæmmere for andre former for kræft inden for de seneste seks måneder.
• Tidligere stråling til mediastinum udelukker fuld dosis stråling af den nuværende esophagustumor.
• Vedvarende grad >1 NCI CTCAE 5.0 toksicitet (undtagen alopeci og vitiligo) relateret til tidligere behandling; sensorisk neuropati af grad ≤2 er dog acceptabel.
• Tilstedeværelse af en esophageal stent.
• Anamnese med blødende diatese eller større blødningshændelse (grad ≥ 2) i måneden før første dosis af forsøgsbehandling.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, der udelukker sikker behandling med kemoradiation.
• Bevis på lungefibrose og/eller klinisk signifikant svækkelse af lungefunktionen, der udelukker sikker behandling med kemoradiation. Ved tvivl om lungefunktionen bør der foretages en lungefunktionstest og i tilfælde af abnormiteter drøftes med hovedudrederen.
• Alvorlig underliggende medicinsk tilstand, som ville forringe patientens evne til at modtage den planlagte behandling, herunder tidligere allergiske reaktioner på lægemidler indeholdende cremophor, såsom teniposid eller cyclosporin.
• Mental status, der ville forbyde forståelse og afgivelse af informeret samtykke.
• Utilstrækkeligt kalorie- og/eller væskeindtag trods konsultation af diætist og/eller sondeernæring.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin til patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, insulin til patienter med type 1-diabetes mellitus eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med vitiligo med kun dermatologiske manifestationer er berettiget til at deltage i undersøgelsen.
• En diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Diagnose af HIV, medmindre stabil på antiretroviral behandling i mindst 4 uger, ingen tegn på multilægemiddelresistens, viral belastning på < 400 kopier/ml og CD4+ T-celler ≥ 350 celler/µl.
• Aktiv HBV/HCV. Deltagere på en stabil dosis af antiviral terapi med HBV/HCV viral belastning under kvantificeringsgrænsen er kvalificerede.
• Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• En aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, som ikke er forsvundet 3 dage (simpel infektion såsom blærebetændelse) til 7 dage (alvorlig infektion såsom pyelonefritis) før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Administration af en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt.
• Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.