En studie av GMA301 hos personer med pulmonal arteriell hypertensjon

Inklusjonskriterier

Emner må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Mann eller kvinne, i alderen 18 til 75 år inkludert

2. WHO gruppe 1 PAH relatert til en av følgende tilstander:

   1. Idiopatisk
   2. Arvelig
   3. Legemidler eller giftstoffer-indusert
   4. Assosiert med bindevevssykdom
   5. Assosiert med medfødt hjertesykdom hvis forsøkspersonene gjennomgikk kirurgisk korreksjon mer enn 12 måneder før screening
3. Symptomer på PAH stemmer overens med WHOs funksjonsklasse II-III
4. Har ikke tatt endotelinreseptorantagonister (ERA) innen 3 måneder før randomisering
5. Har tatt minst ett oralt PAH-målrettet legemiddel som har vært godkjent av lokale retningslinjer i minst 3 måneder før screening med stabil dosering, og sykdommen forverret seg ikke i løpet av denne perioden etter etterforskerens vurdering

6. Høyre hjertekateteriseringsresultat (RHC) oppfyller kriteriene nedenfor ved screening:

   1. Gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk (PAP) ≥25 mmHg
   2. Pulmonal vaskulær motstand (PVR) >3 Woods-enheter
   3. PA-kiletrykk (PAWP) ≤15 mmHg

   Hvis et forsøksperson har gjennomgått RHC innen 3 måneder før screening, vil kurveformresultatene kun fungere som baselinedata hvis de oppfyller kriteriene og RHC ved screening vil ikke bli gjentatt. I tilfelle PAWP ikke kan måles godt under RHC, vil venstre ventrikkel-endediastolisk trykk bli testet ved venstre hjertekateterisering.

7. Har en seks-minutters gangtest (6MWT) med avstand mellom 150 og 450 meter ved Screening
8. Doseringen av digitalis-medisiner eller L-arginin-tilskudd må være stabil i minst 1 måned før screening, hvis aktuelt.
9. Ingen ny bruk av et IV-diuretika, kardiotoniske (positive inotrope midler) eller vasoaktive legemidler innen 30 dager før screening
10. Både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner samtykker i å bruke 2 medisinsk akseptable prevensjonsmetoder (vedlegg 4) gjennom hele studieperioden fra undertegning av informert samtykke til 90 dager etter siste dose, hvis muligheten for unnfangelse eksisterer. Medisinsk akseptable prevensjonsmetoder inkluderer orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler (starter 2 måneder før dosering); diafragma med vaginal spermicid; intrauterin enhet; kondom og partner som bruker vaginal spermicid; og kirurgisk sterilisering (6 måneder etter operasjonen). Kvinner som er kirurgisk sterile eller de som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke å være i fertil alder. Kvalifiserte mannlige og kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (dvs. aktivt forsøk på å bli gravid eller impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering) under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
11. Kroppsvekt ikke mindre enn 40 kg ved screening
12. Kunne forstå og villig til å signere Informed Consent Form (ICF) og overholde studieprosedyrene.

Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner som har noen av følgende kriterier vil ikke få delta i denne studien:

1. Diagnostisert med WHO gruppe II, III, IV, V av PH
2. Bruk av kalsiumkanalblokkere innen 1 måned før screening
3. Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) >100 mmHg ved screening
4. SBP <90 mmHg ved screening
5. Lungefunksjonstest: FEV1 <60 % av predikert, TLC <60 % av predikert, DLCO <60 % av predikert
6. Historie med lungeemboli som bedømt av etterforskeren
7. Ukontrollert søvnapné etter etterforskerens skjønn
8. Begrenset full deltakelse i 6MWT på grunn av leddgikt, nevromuskulære, vaskulære eller andre sykdommer som ikke er relatert til PAH
9. Anamnese med akutte kardiovaskulære og/eller cerebrovaskulære hendelser innen 6 måneder før screening

10. Ekkokardiogram (ECHO) som viser minst ett av følgende ved screening:

    1. LVEF <50 %
    2. Gjennomsnittlig endediastolisk venstre ventrikkelseptum og bakre veggtykkelse på >12 mm
    3. Venstre atrieområde (LA) på apikal 4-kammers visning >20 cm2
    4. LA volum >55 ml
    5. LA volumindeks >34 mL/m2
    6. Signifikant hjerteklaffsykdom inkludert moderat eller alvorlig mitral- eller aortastenose med aortaklaffareal <1,0 cm2 eller mitralklaffareal <1,5 cm2, større enn moderat aorta- eller mitralregurgitasjon, større enn moderat trikuspidal- eller pulmonalstenose
11. Restriktiv, utvidet eller hypertrofisk kardiomyopati eller konstriktiv perikarditt
12. Bruk av ikke-oralt prostacyklin ved screening

13. Laboratorieparametere under screening:

    1. Baseline aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≥2 ganger øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin ≥1,5 ganger ULN

    2. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen

       Online beregning tilgjengelig fra https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Cockcroft-Gault formel (1973):

       Hann: CCr=((l40-Alder) × Vekt)/(72×SCr)

       Kvinne: CCr={((l40-Alder) × Vekt)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (kreatininclearance rate) = ml/min

       Alder = år

       Vekt = kg

       SCr (serumkreatinin) = mg/dL

    3. Hemoglobinkonsentrasjon ≤100 g/L ved screening
14. QTc-intervall etter Fridericias kriterier (QTcF) ≥500 msek ved screening
15. Malignitet innen 5 år før screeningbesøk (med unntak av lokalisert ikke-metastatisk basalcellekarsinom i huden, ikke-metastatisk karsinom i prostata eller in-situ karsinom i livmorhalsen skåret ut med helbredende resultater)
16. Alkohol- eller narkotikamisbruk innen 1 år før screening
17. En psykiatrisk, vanedannende eller annen lidelse som kompromitterer evnen til å gi informert samtykke for å delta i denne studien
18. Historie om organtransplantasjon
19. Gravide eller ammende kvinner
20. Historie om HIV
21. Positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-antistoff (HCV-Ab) eller HIV-antistoff (HIV-ab)
22. Registrert i en annen intervensjonsstudie innen 30 dager før screening
23. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, forhindrer en potensiell forsøksperson i å trygt delta i studien
24. Start et nytt treningsprogram eller delta i uvanlig anstrengende fysisk anstrengelse innen 6 uker før screening.